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基因工程及其在肿瘤治疗中的进展
淋巴细胞及其亚群，它们广泛参与免疫细胞的抗原识别，细胞粘附和信号转导，并且是一系列重要的生理和病理学过程的分子basis，例如内炎，免疫反应，肿瘤转移，肿瘤转移等[8]。CD3分子是多特异性抗体中最常用的免疫募集效应细胞位点。在多特异性抗体结构中，由TRION Research/Neovii Biotech机构开发的抗原抗原是Epcam/CD3，用于治疗恶性腹水和由Amger机构开发的Bline-tumomab靶向抗原，用于急性淋巴细胞细胞细胞细胞细胞细胞。由Transtarget/Barbara Ann Karmanos癌症研究所开发的抗CD3-ANTI-HER2激活的T细胞目前正在II期临床研究中，靶向抗原HER2/CD3期II期可用于乳腺癌。CD47分子称为整合素相关蛋白。在免疫检查点上抑制CD47可以有效防止肿瘤细胞通过巨噬细胞逃避吞噬作用[9]。目前，针对CD47/CD19和CD47/CD20的多特异性抗体的研究在杀死体内和体外杀死Tu mor方面取得了良好的结果。由CD16在人NK细胞上介导的肿瘤细胞的直接杀死过程取决于溶液受体的质量紧密结合。目前，与CD16相关的多特异性抗体药物研究是由AFFIMED Company开发的AFM-13，该公司目前正在针对CD30/ CD16的II期临床研究中。针对CD19/CD16，EGFRVIII/CD16和EGFRWT/CD16的抗体处于研发阶段。这三种抗体不仅适用于血液学肿瘤，而且还可以靶向一些固体肿瘤[10]。
利妥昔单抗超敏反应：从临床表现到管理
利妥昔单抗是一种针对在人B细胞上表达的CD20分子的嵌合单克隆抗体（MAB）。它已用于治疗各种淋巴恶性肿瘤，淋巴增生性疾病和风湿病。利妥昔单抗通常耐受性良好。然而，利妥昔单抗的使用增加与超敏反应（HSR）有关，可以将其分类为输注相关，细胞因子释放，I型（IGE/非IgE），混合，III型和IV型反应。对利妥昔单抗的直接输注反应非常普遍，随后输注频率下降。然而，在约10％的患者中，出现了严重的输注反应，从而阻止了其使用。某些直接输注反应是由于细胞因子释放引起的，但某些反应引起了对I型（IgE/非IgE）超敏反应的关注。最近的研究表明，以IgG或IgE同型为代表的血清抗利妥昔单抗抗体存在。在某些情况下，IgE介导的反应和细胞因子释放反应的临床表现部分重叠，这称为混合反应。分类为III型反应，在自身免疫性疾病和血液学恶性肿瘤患者中已经报道了利妥昔单抗诱导的血清疾病反应。在主要具有潜在的风湿病状态的患者中，已经观察到经典的血清疾病三合会（发烧，皮疹和关节痛）。涉及利妥昔单抗引起的HSR的全面评论很少。严重的延迟IV型超敏反应，包括对史蒂文斯（Stevens）等严重反应的非严重性皮疹 - 约翰逊综合征和有毒的表皮坏死术后，rituximab注射后很少报道。我们旨在审查利妥昔单抗超敏反应的临床表现，潜在的机制以及包括快速药物脱敏的管理。
先前修改治疗对AHSCT治疗的MS患者安全性和功效的影响
抽象背景自体造血干细胞移植（AHSCT）是多发性硬化症（MS）的高效治疗方法。尚不清楚先前持久疾病修改治疗（DMT）对AHSCT的安全性和功效的影响。目的是探索先前对免疫系统（抗CD20治疗，alemtuzumab和cladribine）长期影响的DMT是否会影响治疗相关并发症，长期结局和新的MS疾病活动的风险。方法回顾性观察性研究，对104例复发的恢复患者从2011年至2021年在瑞典和挪威接受AHSCT治疗的患者，根据AHSCT前的最后一次DMT≤6个月进行了分组。主要结果是早期与AHSCT相关并发症（死亡率，中性粒细胞热和住院时间），长期并发症（继发自身免疫性）和没有疾病活动证据（NEDA-3状态）的患者的比例：没有新的复发，没有新的复发，没有随访期间的MRI活动和没有疾病进展。结果平均随访时间为39.5个月（范围1-95）。中性粒细胞减少症是一种常见的与AHSCT相关的并发症，影响69名（66％）患者。没有与治疗相关的死亡率。在随访期间，诊断为自身免疫性的20例患者（19％）。发生中性粒细胞热，住院长度或继发自身免疫性的发生并不取决于AHSCT之前使用的最后一次DMT。在AHSCT之前，总共有84名患者（81％）获得了NEDA-3状态，其中包括使用利妥昔单抗，Alemtuzumab或cladribine的所有患者（100％）。结论本研究提供了4级证据，表明先前用Alemtuzumab，cladribine或Rituximab治疗的患者的AHSCT是安全有效的。
诊断和治疗建议
慢性淋巴细胞性白血病（CLL）是老年人的一种疾病，诊断为70岁。疾病的自然病程差异很大，非培养和无症状白血病的患者不接受治疗。，但是高级和进行性CLL确实需要治疗。近年来，CLL治疗的结果显着改善，主要是由于引入了新的和更有效的药物，包括B细胞受体抑制剂和B细胞淋巴瘤2（BCL2）抑制剂。这些新药被连续用作单一疗法，或在指定期间的征服方案中。venetoclax与抗CD20抗体结合使用了24（利妥昔单抗）或12（obinutuzumab）月，而用ibrutinib和venetoclax进行治疗持续15个月。治疗方案的选择应在很大程度上取决于对17p缺失/ TP53突变的评估，并且在第二处理线Im-munoglobulin可变重链（IGVH）突变状态中，这与免疫化学疗法的反应相关。免疫化学疗法的作用最近显着降低了。在没有17p缺失/ TP53突变的患者中，它仍然是一种选择，具有编码IGVH的突变基因且性能良好。然而，最近的研究结果表明，这些患者也可能从无化学治疗方案中获得重大益处。在第一批和随后的治疗线中，其余的患者应接受新的靶向疗法，该疗法目前可根据药物计划在波兰可用。在本文中，我们介绍了CLL诊断和治疗指南的更新，包括治疗自身免疫并发症以及
使用CD19靶向的CAR T细胞对严重全身性硬化症（SSC）的患者进行治疗
几条证据表明，B细胞在严重的全身性硬化症（SSC）病理生理学中的作用：B细胞刺激因子水平升高，干扰了B细胞稳态，随着幼稚B细胞的扩展以及鼠纤维化模型中B-Cell Depettion的抗纤维化效应的降低，降低了B细胞的稳态。首次随机对照试验显示CD20靶向抗体利妥昔单抗（RTX）2 3 3;然而，RTX在SSC中的治疗功效仍然存在争议：虽然一项试验表现出显着改善的皮肤，但在另一项研究中，2 RTX降低了强迫生命力（FVC）的下降，但与环形苯丙胺控制臂相比具有相似的影响。3与严重的红斑红斑（SLE）一样，我们推测CD20+ B细胞的耗竭可能不足以作为B细胞前体（在SSC中特别扩展，plasmablasts），并且可以通过CD20来靶向plasmablasts，而plasmablasts可能会产生自动抗体的产生。值得注意的是，自体干细胞移植克服了这些局限性，并在严重的SSC中表现出显着的治疗效果。4但是，与移植相关的死亡率很高。因此，对深层和宽CD19+ B细胞耗竭的更耐受治疗可能更有效。最近，CD19-细胞抗原受体（CAR）T细胞在难治性SLE 5中显示出显着的作用，并且在患有抗合成酶综合征患者的疗效的第一个证据中表现出了第一个证据，6表明通过CD19卡细胞拦截B细胞驱动的自身免疫性疾病的原理可行性。在这里，我们首次报道了用CD19-CAR T细胞治疗严重治疗难治性SSC的患者。一名60岁的男子出现了弥漫性皮肤SSC，在基线前22个月前22个月，在基线28个月前，基线和Raynaud现象开始前22个月前22个月发作。在基础线上，患者出现了弥漫性心肌纤维化（心脏MRI），肺纤维化（高分辨率计算机断层扫描），肺动脉高压（I类（I类），基于右心导管的结果：右心脏导管的结果：33 MM HG（> 33 MM HG）的肺部和后肺后高压率（I级） MM HG（> 14）和3木单元（> 2）），雷诺（Raynaud）现象和腕关节炎的肺血管耐药性。他具有阳性抗核抗体滴度和抗RNA聚合酶III自身抗体（亚基RP11）。以前失败的免疫抑制剂包括甲氨蝶呤（15 mg/周，治疗持续时间为3个月）和霉菌酸盐（剂量2 g/day持续23个月）。环磷酰胺。免疫抑制在淋巴结序列前进行了锥形，并在CAR T细胞输注前4周停止。CAR T细胞是由通过神经术获得的自体T细胞产生的。t细胞被宽性病毒载体（Miltenyi）转导，并通过自动化系统（Clinicmacs Prodigy）扩展。5在剂量减少淋巴结（50％）后，由于肾上腺素损伤（12.5 mg/m 2；天-5，-4和-3）和环磷酰胺（500 mg/m²，第-3天，-3），1×106 CAR T细胞/kg。汽车T细胞CAR T细胞从第3天开始迅速扩展（总计：0.3个细胞/μL，CD3+ T细胞的0.1％汽车）到第9天（1275/μL； 66,35％CD3+ T细胞的汽车；图1A，B）。
自身免疫性疾病和炎症性疾病的靶向治疗共同发展：系统性再利用分析
摘要背景：不同的自身免疫和炎症疾病 (AID) 之间在很大程度上共享致病性炎症途径。这为开发针对几种 AID 的特定靶向疗法提供了潜力。方法：我们分析了两个临床试验注册中心 (ClinicalTrials.gov 和 EU 临床试验注册中心)，以通过深入的再利用分析确定至少两种最常见的 AID [类风湿性关节炎 (RA)、脊柱关节炎 (SpA)、皮肤银屑病 (cPso)、炎症性肠病 (IBD)、系统性红斑狼疮 (SLE)、原发性干燥综合征 (pSS)、系统性硬化症 (SSc)、特发性炎症性肌病 (IIM)、巨细胞动脉炎 (GCA) 和多发性硬化症 (MS)] 之间共享的靶向疗法。结果：我们确定了 142 种共同的靶向疗法。共用靶向治疗最多的四种疾病是 RA ( n = 92)、cPso ( n = 67)、IBD ( n = 58) 和 SLE ( n = 56)。靶向治疗重叠最重要的两组疾病是 RA 和 SLE 以及 RA、SpA、cPso 和 IBD。五种或五种以上疾病共用的靶向治疗是阿巴西普、乌司他单抗、利妥昔单抗、阿那白滞素、依那西普、英夫利昔单抗、苏金单抗、托法替尼、阿仑单抗、托珠单抗、阿达木单抗、阿普斯特、巴瑞替尼、贝利木单抗、布罗达单抗、非戈替尼和乌帕替尼。最常靶向的分子和通路为（按频率降序排列）：JAK-STAT 通路、Th17 轴、TNF-α、IL-6、共刺激分子、BAFF、CD20、BTK、趋化因子和整合素、IL-1 和 I 型干扰素。结论：多种靶向疗法是在多种艾滋病中开发的，反映了致病途径的重叠和药物再利用的潜力。这表明，对当前基于临床的艾滋病分类进行修订，使其更基于机制的分类可能是有意义的。
抗体靶向的意义：简要研究
抗体靶向已成为精准医疗的一种变革性方法，在诊断和治疗各种疾病方面具有无与伦比的特异性。该策略利用抗体的高亲和力和特异性来识别和结合靶分子，例如患病细胞表面表达的抗原。通过选择性地与这些靶标相互作用，基于抗体的疗法可最大限度地减少脱靶效应，从而提高治疗效果和安全性。本文深入探讨了抗体靶向在现代医疗保健中的原理、应用、挑战和未来方向。抗体是 B 细胞对体内外来物质或抗原作出反应而产生的 Y 形蛋白质。它们能够高精度地识别特定抗原，使其成为治疗靶向的理想候选者。针对单一抗原进行工程设计的单克隆抗体是抗体靶向的基石。这些抗体通常使用杂交瘤技术、噬菌体展示或转基因动物平台开发，以确保其特异性和安全性。抗体工程的进步进一步增强了它们的功能，从而开发了抗体-药物偶联物双特异性抗体和基于片段的抗体疗法。抗体靶向最重要的应用之一是肿瘤学。癌细胞通常会过度表达特定抗原，例如乳腺癌中的 HER2 或 B 细胞淋巴瘤中的 CD20。曲妥珠单抗和利妥昔单抗等单克隆抗体通过选择性靶向这些抗原、抑制肿瘤生长和诱导免疫介导的细胞死亡，彻底改变了癌症治疗。ADC 将单克隆抗体与细胞毒性药物相结合，通过将强效化疗药物直接输送到癌细胞同时保留健康组织，进一步改善了癌症治疗。例如，曲妥珠单抗 emtansine 将曲妥珠单抗与细胞毒性药物相结合，为 HER2 阳性乳腺癌患者提供靶向治疗。除了肿瘤学之外，抗体靶向在治疗自身免疫和炎症疾病方面也发挥着关键作用。
在全身性红斑狼疮的Belimimab处理后T细胞分析变化的高维分析摘要
红斑（SLE），狼疮肾炎（LN）和其他与B细胞相关的疾病；但是，这些仅抑制BAFF，仅是4月或主要是BAFF，并且可能需要对两种细胞因子进行更有效的抑制才能获得最佳功效。我们的目标是确定BAFF和4月在通过转录数据集和体外测定中与SLE相关的炎症过程中的重要性，并评估Povetacicept在小鼠卢比斯模型中对野生型Taci-type taci-ig和B细胞消耗的有效双BAFF/4月拮抗剂Povetacicept的功效。方法四月和BAFF基因表达在来自健康捐助者和SLE患者的已发表的转录数据集中进行了评估。pBMC，然后在FC控制，Povetacicept，Belimimab（抗BAFF），抗BAFF），抗周围MAB，Telitacicept（WT Taci-IG）（WT TACI-IG），或组合抗Baff/Anti-Anti-Anti-Anti-Arti-Anti-Arti-Arti-Arti-Arth-Apraned cytemnna-sessemnna-sessy-semnna-cytornna-seless cytemry cytemry cytornna-povetaciCept。导致公开可用的RNA-Seq数据集，SLE患者与健康成年人相比，BAFF和4月相关的基因表达增加。povetaciCept与培养的PBMC中B细胞激活相关的基因更有效地下调基因。与telitacicept或常规的B细胞耗竭相比，在IFN A加速NZB/W狼疮模型中，Poveta-CicePT显着抑制了多种疾病参数（图1），并更有效地抑制了关键的免疫细胞子集（包括血浆细胞）。结论双重，对BAFF和4月的有效抑制可能需要达到对SLE和相关疾病中致病途径的最佳抑制。这些结果强烈支持SLE和其他B细胞和/或自身抗体相关疾病中Povetaciept的临床评估。正在制备SLE中的Povetacicept的临床研究；临床试验
IFN-α，IL-12和BAFF的差异表达在肾脏上...
抽象目的由于分子靶向疗法正在出现用于治疗狼疮肾炎（LN），因此本研究旨在评估肾脏组织中细胞因子的免疫组织化学发现及其在LN中的病理和临床相关性。方法五十名患有LN的患者形成了病例组； 5与LN II类，IgA肾病和10例具有特发性血尿的10级招募为对照。对CD3，CD20，干扰素（IFN） - α，白介素（IL）-12/p40和B细胞激活因子（BAFF）的免疫组织化学分析（BAFF）是通过评分皮质的阳性细胞/面积的数量来进行的。所有免疫组织化学研究均在福尔马林固定的石蜡嵌入肾组织上进行。增生性LN病例进行了分组，然后比较了临床病理学特征。结果的增殖LN患者的临床数据包括2.2 g/gcre的尿蛋白肌酐比率；抗双链DNA抗体，200.9 IU/mL；总补体活动（CH50），21.9 U/mL和SLE病活动指数，19.8分。增生性LN病例（包括III（n = 18）和IV（n = 32））分为三个亚组。低补充血症和肾小球内部毛细血管超细胞性显着增加，而IL-12组的慢性病变明显更高（p <0.05）。52周后，IFN-α组在治疗反应中的肾脏预后较差。结论IFN-α，IL-12和BAFF的免疫组织化学（IHC）启用了LN的分组。尤其是IFN-α和IL-12组显示出不同的临床病理特征和肾脏预后。结果表明可能会根据目标分子的IHC对病例进行分层的可能性，这可能会导致精确医学。
系统性硬化症患者外周血浆母细胞和浆细胞中外酶 CD38 表达增加
系统性硬化症 (硬皮病；SSc) 是一种病因不明的免疫介导疾病，其特征是皮肤和内脏器官（尤其是肺、胃肠道和心脏）的血管病变和纤维化 ( 1 )。尽管付出了所有努力，但目前尚无治愈性疗法，SSc 仍然是一种严重的疾病，可导致残疾，其发病率和死亡率与纤维化的程度直接相关 ( 1 )。由于免疫失调被认为在 SSc 的发病机制中起着重要作用，因此基于免疫抑制药物（如霉酚酸酯）的治疗方案仍然是主要的治疗选择，尤其是对于伴有严重肺部疾病的 SSc ( 2 )。自身抗体（其中一些具有潜在致病性 ( 3 )）是 SSc 的标志，再加上 SSc 患者皮肤活检中的滤液中的 B 细胞，表明适应性免疫参与了该疾病的发病机制，并促进了利妥昔单抗 (RTX) 等 B 细胞耗竭药物的治疗应用。利妥昔单抗是一种抗 B 细胞抗原 CD20，但其在结缔组织疾病中的作用机制仍不清楚，可能不只是 B 细胞的耗竭。关于其在 SSc 中的疗效，报告的数据相互矛盾 ( 4 )。在最近的系统评价和荟萃分析中，Goswami 及其同事表明，RTX 作为 SSc 间质性肺病的治疗方法，在治疗的第一年改善了 FVC 和 DLco ( 5 )。另外两篇系统评价和荟萃分析 ( 6 , 7 ) 以及一项纳入了 254 名 SSc 患者的观察性研究 ( 8 ) 表明皮肤评分改善、器官受累稳定。尽管观察到了这些可能的有益作用，但尚未记录到长期效果。RTX 疗效的一个潜在缺点可能来自于以下事实：这种药物在 B 细胞耗竭方面确实有效，但浆细胞和造血干细胞不在其靶点之列。长寿浆细胞被认为是 SSc 发病机制中的重要参与者，因为它们与 CD20+ B 细胞一起渗入 SSc 患者的皮肤，并且是 SSc 自身抗体的主要来源，这些自身抗体也可能发挥功能性作用 ( 9 )。