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解释了CDK介导的细胞周期控制中的冗余：统一连续性和定量模型
摘要：在真核生物中，Cyclin依赖性激酶（CDKS）是DNA复制和有丝分裂的必需的，并且在整个细胞周期中，依次激活了不同的CDK-循环蛋白复合物。普遍认为，特定的复合物需要遍历G1中细胞周期的承诺，并分别促进S期和有丝分裂。因此，根据一个流行的模型，几十年来一直占据了领域的流行模型，在细胞周期的每个阶段，针对不同底物的独特CDK – cyclin compleces固有的特定座位生成了事件的正确顺序和时间。但是，编码细胞周期蛋白和CDK的基因敲除的结果不支持此模型。通过许多最近的工作验证的替代性“定量”模型表明，CDK活性的总体水平（具有相反的磷酸酶输入）决定了S期和有丝分裂的时间和顺序。我们通过建议将细胞周期分为离散阶段（G0，G1，S，G2和M）的细分被过时且有问题，从而进一步采用了该模型。相反，我们恢复了细胞周期的“连续性”模型，并提出与定量模型的结合更好地定义了理解细胞周期控制的概念框架。
乳腺癌中CDKs表达和预后的临床数据分析
摘要 - 目的：我们研究了乳腺癌中CDK和预后的表达。材料和方法：吞噬数据库检查了乳腺癌中的CDK基因表达。使用Kaplan-Meier绘图师分析了怀里恶性增长患者CDK的先见优先价值。在GEPIA数据库中分析了肿瘤分期中CDK的表达变化。使用KEGG数据集分析了CDK在DNA复制和细胞周期中的作用。使用CBIOPORTAL数据库，研究了乳腺癌中CDK基因表达与CDK之间的关联。Encori数据库用于研究针对CDK的miRNA。结果：oncomine数据表明，乳腺癌患者中CDK1，CDK5和CDK20的表达被上调，而CDK2和CDK6中的mRNA表达水平降低，CDK3，CDK4和CDK7〜19不是表达数据。GEPIA数据库的结果表明，CDK1，CDK2，CDK4，CDK5，CDK5，CDK7，CDK8和CDK20在乳腺癌组织中的表达水平大于正常组织，并且CDK1和CDK5的表达水平明显差异，而前者中的CDK3和CDK1的表达水平则低于latter latter latter的表达水平。Kaplan-Meier绘图仪数据显示，CDK1，CDK3，CDK4和CDK20与乳腺癌个体的沮丧的预后有关，而CDK8中的mRNA水平与生存后的进展有关。结论：CDK1，CDK2C，CDK4，CDK5，CDK7，CDK8和CDK20可以用作乳腺癌患者的分子标记，或通过靶向CDK来作为乳腺癌治疗的潜在靶标。
口服靶向癌症治疗：CDK4/6 抑制剂
• 工作原理：CDK4/6 抑制剂阻断称为 CDK（细胞周期依赖性激酶）4 和 6 的蛋白质。当 CDK 4 和 6 的活性增加时，细胞周期控制就会丧失，从而导致细胞生长和分裂增加。通过阻断 CDK 4 和 6，CDK4/6 抑制剂可以破坏乳腺癌细胞生长并减缓肿瘤进展。
CDK2 抑制剂作为抗癌药物的最新进展
细胞周期依赖性激酶 (CDK) 是一组丝氨酸/苏氨酸激酶，它们与称为细胞周期蛋白的调节亚基相互作用以发挥其活性。1,2 这些 CDK 在调节细胞周期进程和转录方面至关重要（►图 1）。3,4 在人类细胞中已鉴定出 20 种 CDK（CDK1 – 20）和 29 种细胞周期蛋白。5 其中，CDK1、CDK2、CDK4 和 CDK6 在细胞周期调控中起关键作用，而 CDK7 – 9、11 – 13、19 和 20 主要在转录调控中起关键作用。2,4,6,7 值得注意的是，许多 CDK 具有多种催化底物并参与各种细胞过程。例如，CDK7 是一种在细胞周期期间激活 CDK 的激酶，也是转录期间 RNA 聚合酶 II 的调节剂。 CDK5 被广泛认为是调节神经元功能和细胞迁移的关键因素。8 癌症的一个标志性特征是细胞周期失调，导致不受控制和过度的细胞
细胞周期蛋白依赖性激酶和罕见发育障碍 Pierre Colas
过去 30 年的大量研究已证实，依赖细胞周期蛋白的激酶 (CDK) 在发育过程中的许多分子和细胞过程中发挥着多种多样的重要功能。影响 CDK 或其激活细胞周期蛋白亚基的突变与多种罕见的人类发育障碍有关，这并不令人意外。本文回顾了这些最新发现，特别关注了已发现的突变及其已证实或假设的功能后果，这些后果可以解释人类的病理表型。本综述重点介绍了与人类疾病相关的新的、重要的 CDK 或细胞周期蛋白功能，并讨论了小鼠模型在揭示其中一些功能方面的不足之处。它解释了如何将人类遗传学与蛋白质组规模的相互作用数据库结合使用，以构建围绕 CDK 和细胞周期蛋白的调控网络。最后，它提倡使用这些网络来分析致病的 CDK 或细胞周期蛋白变体，以便了解蛋白质功能和致病机制。
针对细胞周期依赖性激酶治疗肉瘤
晚期/转移性骨和软组织肉瘤的有效治疗仍代表着尚未得到满足的医疗需求。靶向治疗的最新进展凸显了细胞周期依赖性激酶 (CDK) 抑制剂在包括肉瘤在内的多种癌症类型中的潜力。CDK 是细胞周期的主要调节器；它们的失调被列为“癌症标志”，而肉瘤也不例外。在这篇综述中，我们报告了 CDK 抑制剂在肉瘤治疗中的分子基础和潜在治疗意义。此外，我们描述并讨论了与传统治疗、靶向治疗和免疫治疗联合治疗的可能性和生物学原理，强调了未来研究将 CDK 抑制整合到肉瘤治疗中的潜在途径。
停用4/6 Cyclin
在Covid-19-19第一波段期间匆忙采取的某些肿瘤学干预措施的影响仍然未知。进行了这项非惯用，回顾性的多中心研究，以评估转移性乳腺癌患者CDK 4/6i中断的后果。结果显示37％的患者疾病进展，肝转移患者的转移性疾病进展的风险显着增加。背景：在2019年冠状病毒病（COVID-19）第一波中做出的一些仓促医疗决定的影响仍然未知。我们已经评估了这些预防措施之一的后果：戒断细胞周期蛋白D依赖性激酶4/6抑制剂（CDK4/6I）在通过内分泌治疗和CDK 4/6i组合控制转移性疾病的患者中。方法：这项研究是非干预的，恢复的，多中心的，包括60例HR + HER2-转移性疾病的患者。通过内分泌治疗和CDK 4/6i的组合控制了他们的疾病。在第一次Covid-19爆发期间，CDK 4/6i被停止了两个月。进行了单变量分析，以评估与疾病前期相关的危险因素。结果：在这种治疗性休息期间，有22名（37％）患者患有放射学和/或临床疾病进展。中，CDK 4/6i被重新引入16例患者（n = 16/22; 73％）。由于四名患者的症状快速进展（n = 4/22; 18％），开始了一种新的治疗方法（化学疗法或靶向治疗）。在引入另一种抗肿瘤治疗之前，两名患者（n = 2/22）在内脏危机中死亡。在单变量分析中，肝转移的存在增加了CDK 4/6撤离期间转移性疾病进展的风险（OR = 6.6; 95％CI 1.87-23.22; p = .0033）。结论：在CDK 4/6i的两个月治疗中断期间，有37％的患者观察到进展。根据这些结果，对内分泌治疗的临床受益患者的CDK 4/6i治疗中断似乎不是一个合理的选择。
定性而不是定量磷化调节塑造了萌芽酵母中减数分裂I的末端
从有丝分裂中退出是由磷光蛋白质组景观的急剧变化引起的。 依赖细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）活性，主要调节激酶以及诸如发芽酵母中Cdc14之类的诸如Cdc14之类的反破坏性磷酸化酶的激活，从而使有序的底物去磷酸化有序，从而允许进入新的细胞周期进入新的细胞周期和复制许可。 在减数分裂中，必须在没有中间DNA复制的情况下执行两个细胞分裂，这意味着必须将全球磷酸化和去型的替代化适应减数分裂的挑战。 使用萌芽酵母中的全球时间分辨磷酸蛋白质组学方法，我们比较了有丝分裂出口与从减数分裂I到减数分裂II之间的磷蛋白组景观。 我们发现，与有丝分裂的退出不同，在减数分裂I结束时，CDK磷酸基因磷酸化的磷酸化大部分稳定，而大多数与CDK无关的基序是通过去磷酸化来重置的。 然而，在减数分裂的中期，CDK的人工降低导致有序的底物去磷酸化，与有丝分裂相当，表明在减数分裂I的末端磷酸化I的磷酸化I的主要是有定性的，而不是定性下降的。从有丝分裂中退出是由磷光蛋白质组景观的急剧变化引起的。依赖细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）活性，主要调节激酶以及诸如发芽酵母中Cdc14之类的诸如Cdc14之类的反破坏性磷酸化酶的激活，从而使有序的底物去磷酸化有序，从而允许进入新的细胞周期进入新的细胞周期和复制许可。在减数分裂中，必须在没有中间DNA复制的情况下执行两个细胞分裂，这意味着必须将全球磷酸化和去型的替代化适应减数分裂的挑战。使用萌芽酵母中的全球时间分辨磷酸蛋白质组学方法，我们比较了有丝分裂出口与从减数分裂I到减数分裂II之间的磷蛋白组景观。我们发现，与有丝分裂的退出不同，在减数分裂I结束时，CDK磷酸基因磷酸化的磷酸化大部分稳定，而大多数与CDK无关的基序是通过去磷酸化来重置的。然而，在减数分裂的中期，CDK的人工降低导致有序的底物去磷酸化，与有丝分裂相当，表明在减数分裂I的末端磷酸化I的磷酸化I的主要是有定性的，而不是定性下降的。
Cyclin依赖性激酶抑制剂黄酮醇在C-MYC过表达的食管癌
C-MYC表达升高的肿瘤通常表现出高度侵袭性的表型，并且C-MYC扩增已被证明在食管癌中很常见。 新兴数据表明，C-MYC途径激活与细胞周期信号涉及的小分子抑制之间的合成致命相互作用可以在治疗上利用以优先杀死肿瘤细胞。 因此，我们研究了利用升高的C-MYC表达是否有效地用CDK抑制剂伏替迪醇治疗食管癌。 我们发现在人食管癌细胞系和组织中经常过表达C-Myc。 c-myc的过表达与加速的食管癌皮下异种移植肿瘤的生长相关。 与CDK抑制avopiridol相比，与C-MYC表达较低的食道癌细胞相比，发现CDK抑制avopiridol的食管癌细胞优先对诱导凋亡的凋亡更敏感。 此外，我们观察到，单独或与化学治疗剂纳米粒子结合的紫杉醇（NPT）或与靶向剂BMS-754807显着抑制的食管癌细胞的扩散和亚甲基氧化型的生长增强的均为抗化性抗体剂，或与靶向剂BMS-754807显着抑制的相当抑制作用，同时与靶向剂显着抑制。 这些结果表明，具有C-MYC表达升高的攻击性食管癌细胞对CDK抑制剂a伏迪酚敏感，并且单独或合并a伏替迪酚可能是C-MYC过表达食管癌的潜在疗法。肿瘤通常表现出高度侵袭性的表型，并且C-MYC扩增已被证明在食管癌中很常见。新兴数据表明，C-MYC途径激活与细胞周期信号涉及的小分子抑制之间的合成致命相互作用可以在治疗上利用以优先杀死肿瘤细胞。因此，我们研究了利用升高的C-MYC表达是否有效地用CDK抑制剂伏替迪醇治疗食管癌。我们发现在人食管癌细胞系和组织中经常过表达C-Myc。c-myc的过表达与加速的食管癌皮下异种移植肿瘤的生长相关。食管癌细胞优先对诱导凋亡的凋亡更敏感。此外，我们观察到，单独或与化学治疗剂纳米粒子结合的紫杉醇（NPT）或与靶向剂BMS-754807显着抑制的食管癌细胞的扩散和亚甲基氧化型的生长增强的均为抗化性抗体剂，或与靶向剂BMS-754807显着抑制的相当抑制作用，同时与靶向剂显着抑制。这些结果表明，具有C-MYC表达升高的攻击性食管癌细胞对CDK抑制剂a伏迪酚敏感，并且单独或合并a伏替迪酚可能是C-MYC过表达食管癌的潜在疗法。