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早期使用CDK4/6抑制剂在晚期乳腺癌中的使用
依赖细胞周期蛋白的激酶4和6抑制剂（CDK4/6I）与内分泌治疗结合改善激素受体受体（HR）阳性，HER2阴性晚期乳腺癌的预后，可以早期作为一线治疗或推迟至二线治疗1-7。缺乏比较在一线和二线设置中使用CDK4/6i的随机数据。第三阶段SONIA试验（NCT03425838）随机分配了1,050名患者，他们尚未接受过晚期乳腺癌治疗的治疗，以在一线或二线设置8中接受CDK4/6I。所有患者接受了相同的内分泌疗法，包括用于一线治疗的芳香酶抑制剂和用于二线治疗的燃烧剂。主要终点被定义为从二线治疗后从随机到疾病进展的时间（无进展生存率2（PFS2））。与二线治疗相比，我们观察到使用CDK4/6i作为第一线没有统计学上的显着益处（中位数分别为31.0和26.8个月；危险比= 0.87; 95％置信区间= 0.74–1.03; p = 0.10）。两组与健康相关的生活质量相似。一线CDK4/6I的使用与更长的CDK4/6I治疗持续时间有关（中位数CDK4/6i治疗持续时间分别为24.6 ves 8.1个月）和≥3级的不良事件（分别为2,763 vess 1,591）。这些数据挑战了所有患者一线使用CDK4/6i的需求。
正在进行的试验：BGB-43395（CDK4 选择性抑制剂）作为单一疗法或联合疗法的首次人体 1a/1b 期剂量递增/扩展研究
1L，一线；2L，二线；BID，每日两次；CBR，临床受益率；CT，化疗；DCR，疾病控制率；DOR，缓解持续时间；ECOG PS，东部肿瘤协作组体能状态；ET，内分泌治疗；GnRH，促性腺激素释放激素；HER2，人表皮生长因子-2；HR，激素受体；MAD，最大给药剂量；MTD，最大耐受剂量；mTPI-2，改良毒性概率区间-2；ORR，客观缓解率；OS，总生存期；PFS，无进展生存期；PK，药代动力学；QD，每日一次；RDFE，扩展推荐剂量；RECIST，实体肿瘤疗效评价标准；SOC，标准治疗；TTR，缓解时间。
DNA模拟的空间控制的蛋白水解靶向Cyclind1-CDK4/6复合蛋白降解的嵌合体
图2。距离和方向依赖性的选择性和Cyclin D1-CDK4/6复合物的降解。（a）DTAC距离库的示意图。（b）Western印迹（WB）分析显示，在用指定的DTAC变体以指定浓度处理的U-251细胞中细胞周期蛋白D1和CDK4/6降解14小时。结果代表了三个独立实验。（c）与距离依赖性DTAC治疗后对照组相比，相对细胞周期蛋白D1，CDK4和CDK6水平的定量。显示的数据是三个独立实验的平均值±SD。（d）DTAC方向库的示意图。（e）WB分析显示，在指定浓度的U-251细胞中，用指定的方向变体（DTAC-V5至DTAC-V9）处理的U-251细胞中的细胞周期蛋白D1和CDK4/6降解，持续14小时。结果代表了三个独立实验。（f）与对照组相比，用方向依赖性DTAC进行对照组进行了相对细胞周期蛋白D1，CDK4和CDK6水平的定量。显示的数据是三个独立实验的平均值±SD。
肿瘤细胞结构的深度学习模型阐明了对 CDK4/6 抑制剂的反应和耐药性
细胞周期蛋白依赖性激酶 4 和 6 抑制剂 (CDK4/6is) 彻底改变了乳腺癌治疗。然而，只有不到 50% 的患者有客观反应，几乎所有患者在治疗期间都会产生耐药性。为了阐明潜在机制，我们基于癌症中多蛋白组装体的参考图谱，构建了一个可解释的深度学习模型，以了解对 palbociclib（一种 CDK4/6i）的反应。该模型确定了八个核心组装体，它们整合了 90 个基因中罕见和常见的变异，以对 palbociclib 敏感和 palbociclib 耐药的细胞系进行分层。预测结果可转化为患者和患者来源的异种移植，而单基因生物标志物则不能。大多数预测组装体都可以通过 CRISPR-Cas9 基因破坏来调节 CDK4/6i 反应。经过验证的组装体与细胞周期控制、生长因子信号传导和组蛋白调节复合物有关，我们表明该复合物通过激活组蛋白修饰因子 KAT6A 和 TBL1XR1 以及转录因子 RUNX1 来促进 S 期进入。这项研究可以综合评估肿瘤的基因谱如何调节 CDK4/6i 抗性。
激素受体阳性乳腺癌治疗中对CDK4/CDK6抑制剂的敏感性和耐药性机制
a 巴勒莫大学生物、化学和制药科学与技术系，意大利巴勒莫 90123 b 麻省总医院，哈佛医学院，美国马萨诸塞州波士顿 02114 c 英国剑桥癌症研究中心，Hills Road，剑桥 CB2 0QQ，英国 d 新加坡国立大学杨潞龄医学院药理学系，新加坡 117600，新加坡 e 新加坡国立大学杨潞龄医学院新加坡国立大学癌症研究中心，新加坡 119077，新加坡 f 京都大学医学院，日本京都 g 古斯塔夫·鲁西癌症中心，儿童和青少年肿瘤学系，INSERM U1015，巴黎萨克雷大学，法国维尔瑞夫 h 实验治疗学组，Vall d ′ Hebron 肿瘤研究所，西班牙巴塞罗那 i 卡迪夫大学和 Velindre 癌症中心，博物馆大道，卡迪夫 CF10 3AX，英国 j 南洋理工大学李光前医学院（LKCMedicine），实验医学大楼，636921，新加坡 k 新加坡国家癌症中心癌症遗传学服务（CGS），168583，新加坡 l 约翰霍普金斯大学公共卫生学院生物化学与分子生物学系，美国马里兰州巴尔的摩 m 安格利亚鲁斯金大学生命科学学院，英国剑桥 n 伦敦帝国理工学院癌症分部，英国伦敦汉默史密斯校区 o 新加坡国立大学杨潞龄医学院生理学系，117593，新加坡 p 新加坡国立大学杨潞龄医学院健康长寿转化计划，117456，新加坡 q 加利福尼亚大学格芬医学院肿瘤学系，美国加利福尼亚州洛杉矶 r 伦敦大学学院 MRC 分子细胞生物学实验室，英国伦敦 WC1E 6BT Therapeutics Pte Ltd，A*STARTCentral，139955，新加坡
CDK4/6抑制剂药物性肺毒性一例
一名 80 岁女性，既往有高血压、焦虑、抑郁和转移性乳腺癌病史，正在接受 CDK4/6 抑制剂和内分泌治疗，因运动时呼吸困难到急诊室就诊。图 1 显示了从诊断出乳腺癌到出现运动时呼吸困难的时间线。近期病史表明，她在与肿瘤科医生约诊时出现左下肢水肿。两天后，她在紧急护理中心被诊断出患有深静脉血栓形成 (DVT)，并被转至急诊室，在那里开始使用利伐沙班。当时的胸部 X 光片显示肺炎征兆，因此患者也开始使用抗生素。五天后她出院。最近一次出院六天后，患者出现运动时呼吸困难，再次到急诊室就诊。就诊时，她的血压为 189/79，并且缺氧，SpO 2 为 80%，需要通过鼻导管补充 2 升氧气。实验室检查显示 D-二聚体升高令人担忧，为 1668。
BTX-9341，CDK4和CDK6的双功能降解器，用于多形胶质母细胞瘤
•Prodegy平台用于开发一系列少数（CRBN）介导的CDK4/6双功能降解器，包括开发候选BTX-9341。•通过cas9-grna复合物的核反射产生基因敲除细胞系。•通过用BTX-9341处理的细胞的蛋白质裂解物的免疫印迹分析了靶降解6小时或所示。•经过24小时的治疗后或通过指示的免疫印迹，通过细胞西部分析了磷酸化的RB。•在碘化丙啶染色后通过流式细胞仪治疗24小时后，进行了细胞周期分析。•通过10天菌落形成测定后，通过CellTiter-Glo 2.0分析（Promega）测量细胞增殖。•媒介物，CDK4/6抑制剂和BTX-9341在BALB/C裸鼠异种皮下或颅内模型中口服。
抗组织因子途径抑制剂marstacimab在没有抑制剂的严重血友病的参与者中的安全性和功效：Th
“低白细胞计数（中性粒细胞减少）。低白细胞计数在服用ibrance时非常普遍，可能导致严重的感染会导致死亡。”
6价值，基于OSPA的莱姆病疫苗。 ... PF-072220060是第一类CDK4选择性抑制剂，当6价值，基于OSPA的莱姆病疫苗。 ...PF-072220060是第一类CDK4选择性抑制剂，当
参考：1。choi yj，Anders L.通过细胞周期蛋白D依赖性激酶发出信号。癌基因。2014年4月10日； 33（15）：1890-903。doi：10.1038/onc.2013.137 2。vanarsdale等。针对细胞周期蛋白D-CDK4/6轴进行癌症治疗。Clin Cancer Res。 2015年7月1日； 21（13）：2905-10。 doi：10.1158/1078-0432.CCR-14-0816 3。 Fassl等。 CDK4和CDK6激酶：从基础科学到癌症治疗。 科学。 2022 JAN 14; 375（6577）：EABC1495。 doi：10.1126/science.ABC1495。 对动物进行的所有程序均符合法规和确定的准则，并由机构动物护理和使用委员会或通过道德审查程序对其进行审查和批准。 所有作者都是辉瑞的员工。Clin Cancer Res。2015年7月1日； 21（13）：2905-10。doi：10.1158/1078-0432.CCR-14-0816 3。Fassl等。 CDK4和CDK6激酶：从基础科学到癌症治疗。 科学。 2022 JAN 14; 375（6577）：EABC1495。 doi：10.1126/science.ABC1495。 对动物进行的所有程序均符合法规和确定的准则，并由机构动物护理和使用委员会或通过道德审查程序对其进行审查和批准。 所有作者都是辉瑞的员工。Fassl等。CDK4和CDK6激酶：从基础科学到癌症治疗。 科学。 2022 JAN 14; 375（6577）：EABC1495。 doi：10.1126/science.ABC1495。 对动物进行的所有程序均符合法规和确定的准则，并由机构动物护理和使用委员会或通过道德审查程序对其进行审查和批准。 所有作者都是辉瑞的员工。CDK4和CDK6激酶：从基础科学到癌症治疗。科学。2022 JAN 14; 375（6577）：EABC1495。doi：10.1126/science.ABC1495。对动物进行的所有程序均符合法规和确定的准则，并由机构动物护理和使用委员会或通过道德审查程序对其进行审查和批准。所有作者都是辉瑞的员工。
CDK4/6药物诱导的肝损伤
依赖细胞周期蛋白的激酶4/6抑制剂（CDK4/6IS），例如palbociclib，ribociclib和abemaciclib，已被批准用于治疗激素受体阳性和人类表皮生长因子受体受体受体2-乳腺癌2-乳腺癌的患者（Finn et al an an an an an and and and and and and and and and and and and and and and and and and and and and and and and。 Hortobagyi等人，2016年，Goetz等人，2017具有第一线转移性患者超过2年的无进展生存期（PFS），表明长期使用，评估CDK4/6IS在乳腺癌治疗中的持久安全性（Gao等，2020; Harbeck等，2021）。尽管这些药物表现出相似的临床效率，但它们的不良事件（AE）光谱明显不同（Asghar等，2015； Desnoyers等，2020； George等，2021）。为了评估CDK4/6IS的安全性，必须评估其罕见不良反应的风险，例如药物诱导的肝损伤（DILIS），其范围从轻度测试结果异常到严重的肝衰竭（David and Hamilton，2010;Bøttcher等人，2019年； Desnoyers等，2019; Desnoyers等，2020202020202020年）。尽管DILI的发生率很低，但这种疾病的严重程度令人担忧。CDK4/6IS的当前不良药物反应（ADR）数据主要来自短期临床试验和队列研究，并且可能不会捕获罕见的DILI事件（Bøttcher等，2019; Desnoyers等，2020）。因此，为准确衡量DILI风险而言，必须从现实世界设置中收集其他数据并扩展后续持续时间。自发性不利事件报告是现实世界证据的宝贵来源，是由食品和药物管理局不利事件报告系统（FAERS）等数据库促进的（Goldman，1998； Toki and Ono，2018）。不成比例的方法通常用于自动从大数据库中获取有关药物安全的信号（Montastruc等，2011）。为了确定DILI是否与CDK4/6IS相关，我们使用不成比例的分析分析了FAERS数据库。为了告知临床实践，我们比较了不同CDK4/6IS引起的肝损伤信号。对药物的探索 - 基因相互作用已经提高了我们对药物毒性的理解（Hahn and Roll，2021）。最近的研究提出了使用FAER和药物 - 基因相互作用数据的合并分析，以增强我们对不良事件的了解（AES）（Tanaka等，2021）。然而，CDK4/6I-6-i诱导的肝损伤的机制尚不清楚。为了解决这一差距，我们利用了与CDK4/6抑制剂相互作用的人类基因数据集构建了一个药物 - 基因相互作用网络和与肝损伤相关的基因。功能富集分析，以确定CDK4/6抑制剂相关肝损伤的潜在毒理学机制。