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靶向基因表达谱揭示 CDK4 是特定肾上腺皮质癌患者的治疗靶点
1 德国维尔茨堡大学医院内科内分泌和糖尿病科，2 德国维尔茨堡大学人类遗传学研究所，3 德国维尔茨堡大学病理学研究所，4 意大利那不勒斯费德里科二世大学医学与外科学院临床医学与外科系，5 瑞士苏黎世苏黎世大学医院内分泌、糖尿病和临床营养系，6 德国德累斯顿德累斯顿卡尔古斯塔夫卡鲁斯大学医院 III 医学诊所和综合诊所，7 德国维尔茨堡大学医院 Mainfranken 综合癌症中心，8 英国伯明翰大学代谢与系统研究所 (IMSR)
在激素受体阳性/
a从AI Plus CDK4/6抑制剂进行转移性疾病后开始的时间，直到上次有记录的访问日期进行进展事件，死亡或进行审查。b从AI和CDK4/6抑制剂进行转移性疾病的进展后开始的时间，直到死亡或在上次有记录的访问日期进行审查。c从AI加入后的Fulvestrant启动的时间加上转移性疾病的CDK4/6抑制剂到首次接下来的治疗或死亡日期开始。对于没有进一步治疗或死亡的患者，TFST在上次记录的访问日期进行了审查。d从AI和CDK4/6抑制剂进行转移性疾病的进展后开始的时间，直到最后一次药物给药日期或死亡日期。还活着且未经历过治疗待遇的患者在上次有记录的访问日期进行了审查。对于所有评估，如果治疗结束日期之前，则使用上次访问。
利用分子对接和分子动力学研究重新利用已获批准的药物来靶向 CDK4/6 和芳香酶蛋白
乳腺癌是全球癌症发病率和死亡率的主要原因，在女性中发病率最高。在乳腺癌的各种亚型中，雌激素受体阳性（ER+）是最常见的。雌激素上调细胞周期蛋白D1，进而促进CDK4/6的活性并促进细胞周期进程。为了解决这个问题，ER+乳腺癌的一线治疗重点是通过靶向芳香化酶来抑制雌激素的产生，芳香化酶是负责雌激素合成限速步骤的酶。因此，将CDK4/6抑制剂与芳香化酶抑制剂结合起来已经成为这种类型乳腺癌的重要治疗策略。这种方法可以有效地抑制雌激素的生物合成并控制不受控制的细胞增殖，显著提高总体生存率并延缓疾病进展。本研究旨在利用基于结构的药物设计策略来识别可能同时抑制CDK4/6和芳香化酶的化合物。制备了12,432种已批准和在研药物，并使用Glide的HTVS和XP对接模式将其对接至CDK6的活性位点，得到277种对接得分为-7 kcal/mol的化合物。使用XP模式将这些化合物对接至芳香化酶，得到七种对接得分为-6.001 kcal/mol的药物。此外，将入围药物与CDK4对接，对接得分范围从-3.254至-8.254 kcal/mol。此外，计算了前七种药物的MM-GBSA。鞣花酸、卡拉洛尔、丹多龙和阿扑吗啡四种药物对这三种蛋白质靶标CDK4/6和芳香化酶均表现出良好的结合亲和力。具体而言，它们与CDK6表现出有利的结合自由能，分别为-51.92、-53.90、-50.22和-60.97 kcal/mol。在这些药物中，阿扑吗啡与所有三个蛋白质靶标表现出最有利的结合自由能。为了进一步评估相互作用的稳定性，对阿扑吗啡与 CDK6 进行了 100 ns 分子动力学模拟。结果表明形成了稳定的配体-蛋白质复合物。而从 MM-GBSA 计算阿扑吗啡的 MD 构象的结合自由能的结果显示，与
雄激素受体抑制剂恩杂鲁胺与 CDK4/6 抑制剂瑞博西尼联合用于治疗三阴性乳腺癌细胞
三阴性乳腺癌 (TNBC) 是一种侵袭性乳腺癌 (BC) 亚型，目前缺乏特异性治疗选择。因此，化疗仍然是主要治疗方法，开发新靶点是临床研究的首要重点。雄激素受体 (AR) 已成为 TNBC 亚型的治疗靶点，各种临床研究都显示出显著的临床益处。大量研究表明，癌症与细胞周期机制成分的变化有关。尽管细胞周期依赖性激酶 (CDK) 4/6 抑制剂可成功治疗 ER 阳性 BC，但它们对 TNBC 患者的治疗无益。我们研究了在 AR 阳性 TNBC 细胞系中联合使用 CDK4/6 抑制剂 (ribociclib) 和 AR 抑制剂 (enzalutamide) 的可能性。Ribociclib 在 TNBC 细胞中表现出抑制作用。此外，我们发现恩杂鲁胺降低了 AR 阳性细胞的细胞迁移/侵袭、克隆形成能力、细胞周期进程和细胞生长。恩杂鲁胺疗法可增强瑞博西尼对 AR + TNBC 细胞的细胞抑制作用。此外，与单独使用每种疗法相比，AR 和 CDK4/6 的双重抑制在 AR + TNBC 模型中表现出协同作用。
关于CDK4/6抑制剂的叙述性评论：抗药性的环境：乳腺癌生物标志物和治疗策略的最新信息
- 接受palbociclib + letrozole的患者在13.1个月（27.6 vs. 14.5个月）与安慰剂 + LETROZOLE的无进展生存期（PFS）明显更长。在Monarch-3试验中，Abemaciclib +非甾体类芳香酶抑制剂（NSAI）的中位PFS为28.2个月，安慰剂 + NSAI ARM为14.8个月。在Monaleesa-2试验中，Ribociclib + LeTrozole的PFS中位数为25.3个月，安慰剂 + Letrozole为16.0个月。在Monaleesa-3试验中，Ribociclib + Fulvestrant与安慰剂 + Fulvestrant（20.5 vs. 12.8个月）也可以显着改善PFS。dalpiciclib是中国江苏亨格鲁伊医学（3,4）独立开发的第一个CDK4/6抑制剂，该抑制剂创新地引入了哌啶结构以降低肝脏毒性。DAWNA-2临床试验的结果显示，HR
发现PF-072220060，有效而有选择的CDK4抑制剂
分享决策：“我总是与他们进行讨论，您的目标是什么，因为即使我们的一些年长患者也许他们有一个重要的周年纪念日，他们想在几年或一些具有里程碑意义的活动中见面，他们需要尝试做到。所以，有些老年患者甚至想要：“啊，医生，我真的希望将其制作四到五年。我想在我的力量中竭尽所能。”因此，您总是与患者进行讨论。” （PH055）
靶向 CDK4/Cyclin D 界面的钉合肽与 Abemaciclib 联合使用可抑制 KRAS 突变肺癌生长
CDK4/细胞周期蛋白 D 激酶是开发抗癌疗法的一个有吸引力的药理学靶点，特别是对于 KRAS 突变的肺癌患者，这些患者预后不良，目前尚无可用的靶向疗法。尽管已经开发出几种 ATP 竞争性 CDK4 抑制剂用于抗癌治疗，但它们的特异性和有效性有限。方法：作为 ATP 竞争性抑制剂的替代品，我们设计了一种钉合肽来靶向 CDK4 和细胞周期蛋白 D 之间的主要界面，并表征了其物理化学性质和与细胞周期蛋白 D1 结合的亲和力。结果：我们证实了肺癌患者的 CDK4/细胞周期蛋白 D 水平与 KRAS 突变之间存在正相关性。钉合肽能迅速有效地进入细胞，抑制肺癌细胞中的 CDK4 激酶活性和增殖。小鼠肺内给药可使其在原位肺肿瘤中保留，并与 Abemaciclib 联合使用时完全抑制其生长。结论：针对 CDK4 和细胞周期蛋白 D 之间主要界面的钉合肽为肺癌患者提供了有希望的治疗前景。
液相色谱-串联质谱法定量分析人血浆中 CDK4/6 抑制剂在药物相互作用的临床背景下的含量
Fanny Leenhardt、Matthieu Gracia、Catherine Perrin、Claudia Muracciole-Bich、Bénédicte Marion 等人。液相色谱-串联质谱法用于定量分析人血浆中的 CDK4/6 抑制剂，以了解药物相互作用的临床情况。《制药与生物医学分析杂志》，2020 年，第 188 页，第 113438 页。�10.1016/j.jpba.2020.113438�。�hal-03003807v2�
液相色谱 - 潮流质谱测定法，用于在药物相互作用的临床背景下，人血浆中CDK4/6抑制剂定量
Fanny Leenhardt，Matthieu Gracia，Catherine Perrin，Claudia Muracciole-Bich，BénédicteMarion等。液相色谱 - 潮流质谱测定法，用于在药物相互作用的临床背景下人类血浆中CDK4/6抑制剂定量。药物和生物医学分析杂志，2020，188，pp.113438。10.1016/j.jpba.2020.113438。HAL-03003807V2