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新闻稿，2025年1月21日，韩国授予Diamyd Medical的Precision Medicine in Autommune Diabetes
1st-line benefit in combination with widely approved CDK4/6 inhibitors Positive high-level results from a planned interim analysis of the SERENA-6 Phase III trial showed that AstraZeneca's camizestrant in combination with a cyclin-dependent kinase (CDK) 4/6 inhibitor (palbociclib, ribociclib or abemaciclib) demonstrated a highly statistically significant and clinically meaningful无进展生存期（PFS）的主要终点的改善。该试验评估了切换到芳香酶抑制剂（AI）（ANASTROZOLE或LETROOZOLE）与CDK4/6抑制剂在一线治疗激素受体（HR）患者（HR）蛋白（HR） - 蛋白蛋白酶（Her2）型乳腺较大较大的癌症中的一线治疗中，与CDK4/6抑制剂结合使用了CDK4/6抑制剂，将切换到持续的护理标准治疗。
DNA模拟的空间控制的蛋白水解靶向Cyclind1-CDK4/6复合蛋白降解的嵌合体
图2。距离和方向依赖性的选择性和Cyclin D1-CDK4/6复合物的降解。（a）DTAC距离库的示意图。（b）Western印迹（WB）分析显示，在用指定的DTAC变体以指定浓度处理的U-251细胞中细胞周期蛋白D1和CDK4/6降解14小时。结果代表了三个独立实验。（c）与距离依赖性DTAC治疗后对照组相比，相对细胞周期蛋白D1，CDK4和CDK6水平的定量。显示的数据是三个独立实验的平均值±SD。（d）DTAC方向库的示意图。（e）WB分析显示，在指定浓度的U-251细胞中，用指定的方向变体（DTAC-V5至DTAC-V9）处理的U-251细胞中的细胞周期蛋白D1和CDK4/6降解，持续14小时。结果代表了三个独立实验。（f）与对照组相比，用方向依赖性DTAC进行对照组进行了相对细胞周期蛋白D1，CDK4和CDK6水平的定量。显示的数据是三个独立实验的平均值±SD。
BLU-222 是一种口服、强效且选择性的 CDK2 抑制剂，...
• 细胞周期蛋白依赖性激酶 (CDK) 4/6 抑制剂 (CDK4/6i) 改变了激素受体阳性 (HR+)/人类表皮生长因子受体 2 阴性 (HER2-) 乳腺癌的治疗；然而，耐药性不可避免地会产生 • CDK2/细胞周期蛋白 E 复合物的异常激活以及由此导致的 DNA 合成和细胞周期进展的诱导是肿瘤逃避 CDK4/6 阻断的关键耐药机制（图 1）1-3 • 多种侵袭性癌症过度表达细胞周期蛋白 E 和/或携带细胞周期蛋白 E1（CCNE1）基因扩增，这是一种可激活 CDK2 并赋予对 CDK2 抑制或缺失的敏感性的重要机制 4,5 • CDK2 抑制代表了一种有前途的新型治疗方法，可用于治疗或预防 HR+/HER2-乳腺癌中的 CDK4/6i 耐药性，特别是与 CDK4/6i 和/或内分泌疗法相结合，以及单独或与标准治疗方法相结合治疗 CCNE1 异常癌症 1,6 • BLU-222 是一种在研的、口服的、强效的、选择性的 CDK2 抑制剂，处于早期临床开发阶段，具有同类最佳的潜力 • 在这里，我们介绍了第一个正在进行的 VELA 研究剂量递增部分的临床数据，该研究评估了 BLU-222 单药治疗接受过大量治疗的晚期实体瘤患者
TRUSIGHT ONCOLOGY 500 (TSO500) DNA 面板基因列表
ARID2 CDK4 EPHA7 FLI1 HNF1A MAGI2* NOTCH3* PPP2R2A SETBP1 TMPRSS2
乳腺癌中CDKs表达和预后的临床数据分析
摘要 - 目的：我们研究了乳腺癌中CDK和预后的表达。材料和方法：吞噬数据库检查了乳腺癌中的CDK基因表达。使用Kaplan-Meier绘图师分析了怀里恶性增长患者CDK的先见优先价值。在GEPIA数据库中分析了肿瘤分期中CDK的表达变化。使用KEGG数据集分析了CDK在DNA复制和细胞周期中的作用。使用CBIOPORTAL数据库，研究了乳腺癌中CDK基因表达与CDK之间的关联。Encori数据库用于研究针对CDK的miRNA。结果：oncomine数据表明，乳腺癌患者中CDK1，CDK5和CDK20的表达被上调，而CDK2和CDK6中的mRNA表达水平降低，CDK3，CDK4和CDK7〜19不是表达数据。GEPIA数据库的结果表明，CDK1，CDK2，CDK4，CDK5，CDK5，CDK7，CDK8和CDK20在乳腺癌组织中的表达水平大于正常组织，并且CDK1和CDK5的表达水平明显差异，而前者中的CDK3和CDK1的表达水平则低于latter latter latter的表达水平。Kaplan-Meier绘图仪数据显示，CDK1，CDK3，CDK4和CDK20与乳腺癌个体的沮丧的预后有关，而CDK8中的mRNA水平与生存后的进展有关。结论：CDK1，CDK2C，CDK4，CDK5，CDK7，CDK8和CDK20可以用作乳腺癌患者的分子标记，或通过靶向CDK来作为乳腺癌治疗的潜在靶标。
氯胺酮 - 阿片受体PAM -RevisionFinal07162024
CDK4/6抑制剂是抑制细胞周期调节的关键分子的口服剂。在内分泌受体阳性（ER +）的患者中，人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）乳腺癌，内分泌疗法的CDK4/6抑制剂的COMINATION在转移性环境中是一种有效的治疗方法。现在，在辅助环境中进行了两项研究 - 君主（Abemaciclib 2年）和Natalee（Ribociclib 3年） - 报告无侵入性无病生存期。在这里，我们重新评估了这些开创性试验。首先，在两项研究的控制臂的早期，出现了多余的辍学或损失。由于两个试验都是开放标签的，因此担心辍学的患者不会随机，而是基于社会经济因素并改变了本地选择。由于损失的随访而有可能仅仅是有利的吗？基于重新构建的Kaplan-Meier曲线，我们得出结论这些研究的结果仍然脆弱，很容易审查。其次，在这两个试验中，不良事件均明显更高，其中一些人（例如Natalee中的Covid-19相关死亡）引起了严重的关注。第三，给予辅助治疗的CDK4/6抑制作用相关的潜在成本是前所未有的。纳塔莱策略尤其可能影响35％的新诊断为乳腺癌的患者，即全球发病率最高的癌症。没有基于安慰剂对照试验的确认性数据，或者更好地识别将受益于在辅助环境中添加CDK4 /6抑制剂中受益的患者，我们反对他们常规用作ER + /HER2-早期乳腺癌的辅助治疗。
针对 ph+ 急性淋巴细胞白血病的 cdk6 依赖性
摘要：Ph+ ALL 是一种预后不良的白血病亚型，由 BCR-ABL1 致癌基因驱动，即 p190- 或 p210-BCR/ABL 亚型，比例为 70:30。酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 是治疗 Ph+ ALL 的首选药物。与标准化疗相结合，TKI 显著改善了 Ph+ ALL 的疗效，尤其是如果这种治疗后进行骨髓移植。然而，TKI 的耐药性发展频率很高，导致白血病复发，总生存期不到 5 年。因此，需要新的疗法来治疗复发/TKI 耐药的 Ph+ ALL。我们已经证明，细胞周期调节激酶 CDK6 的表达，而不是高度相关的 CDK4 激酶的表达，是 Ph+ ALL 细胞增殖和存活所必需的。比较临床批准的双重 CDK4/6 抑制剂 palbociclib 与 CDK6 沉默治疗对白血病的抑制作用，结果显示后者的治疗效果明显更好，这可能反映了对 CDK6 激酶非依赖性效应的抑制。因此，我们开发了 CDK4/6 靶向蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC)，它们优先降解 CDK6 而不是 CDK4。一种称为 PROTAC YX-2-107 的化合物通过募集 Cereblon 泛素连接酶来降解 CDK6，它显著抑制了注射了新生或 TKI 耐药 Ph+ ALL 的小鼠的白血病负担。PROTAC YX-2-107 的效果与 palbociclib 相当或优于 palbociclib。 CDK6 选择性 PROTAC 的开发代表了一种有效的策略，可利用 Ph+ ALL 细胞的“CDK6 依赖性”，同时保留大量依赖 CDK6 和 CDK6 生存的正常造血祖细胞。与其他药物联合使用时，CDK6 选择性 PROTAC 可能是 Ph+ ALL 和其他 CDK6 依赖性血液系统恶性肿瘤无化疗治疗方案的重要组成部分。
临时资金算法
尽管辅助治疗CDK4/6抑制剂，但在6个月内快速复发的患者中，缺乏证据或数据来为治疗选择提供信息。因此，应个性化治疗决定。如果个人认为仍然对内分泌敏感，则可以对内分泌疗法进行调整可能是合理的。例如，如果一个人在芳香酶抑制剂（例如letrozole，exemestane，Anastrozole）上进展，则可以将处理切换为雌激素受体拮抗剂（例如Fulvestrant）。不建议对CDK4/6抑制剂重复治疗。因此，其他靶向疗法与激素治疗相结合是合理的，例如依依他斯 +埃塞梅斯坦。 化学疗法仍然是一种选择，尤其是在怀疑内脏危机的情况下。因此，其他靶向疗法与激素治疗相结合是合理的，例如依依他斯 +埃塞梅斯坦。化学疗法仍然是一种选择，尤其是在怀疑内脏危机的情况下。