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探索口服生物利用的Protacs的化学空间
引入或加强两种蛋白质之间的复合形成具有调节大量生物学过程的潜力，从而提供了可药物靶向空间的主要增加。（P1）复合诱导剂或稳定剂包括分子胶质，这些胶水抑制了复合物中一种蛋白质的功能，以及不同的异性功能化合物，可介导靶蛋白的翻译后修饰的调节或通过蛋白酶体或Lysososes中的蛋白酶降解。蛋白水解靶向嵌合体（Protac）是异性功能的化合物，该化合物由通过连接器连接到另一个结合E3泛素连接酶的靶蛋白的配体组成。（p2）protac诱导的三元复合物形成导致蛋白酶体泛素化和随后降解靶蛋白。大多数Protac都基于Cereblon（CRBN）或Von Hippel-Lindau（VHL）E3 Gimase配体。（p3）
蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 在癌症治疗中的应用：现在和未来
摘要：PROTACs是一种通过泛素-蛋白酶体系统选择性降解靶蛋白的创新技术。与传统蛋白质抑制剂药物相比，PROTACs在肿瘤治疗的有效性、选择性和克服耐药性方面表现出优势，为抗癌药物的研发提供了新的思路。近二十年来，已开发出多种用于诱导肿瘤相关靶点降解的PROTAC分子，并进行了临床试验。本文全面回顾了PROTAC技术的历史里程碑和最新进展，重点介绍了PROTACs的结构、机制及其在靶向肿瘤相关靶点方面的应用，列举了几种基于CRBN、VHL、MDM2或cIAP1 E3连接酶的代表性PROTACs和正在进行抗癌临床试验的PROTACs。此外，还描述了当前研究的局限性以及未来的研究方向，以改进用于癌症治疗的PROTAC设计和开发。
新型免疫调节药物和新底物
沙利度胺、来那度胺和泊马度胺是一类免疫调节药物，可有效治疗多发性骨髓瘤、5q 染色体缺失的骨髓增生异常综合征 (MDS) 和其他血液系统恶性肿瘤。最近的研究表明，IMiDs 与 CRL4 E3 连接酶的底物受体 CRBN 结合，诱导多发性骨髓瘤细胞中 IKZF1 和 IKZF3 的泛素化和降解，从而发挥其抗骨髓瘤活性。同样，来那度胺通过诱导 5q 染色体缺失的 MDS 中 CK1 α 的泛素化和降解发挥治疗作用。最近，为了获得更好的临床疗效，已经设计出新的沙利度胺类似物，包括 CC-122、CC-220 和 CC-885。此外，还发现了许多 IMiDs 的新底物。蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 是一类双功能分子，越来越多地被用作靶向其他难以处理的细胞蛋白的策略。PROTAC 似乎对新型疗法具有广泛的意义。在这篇综述中，我们总结了新一代免疫调节化合物、它们的潜在新底物以及设计新型 PROTAC 药物的新策略。
患者案例讨论与Celmods治疗Paul ...
BMSC，骨髓间充质干细胞； Celmod，Cereblon E3连接酶调节药物； CRBN，Cereblon； CRL4，Cullin 4环泛素连接酶； Cul4，基于Cullin-Ring的E3泛素 - 蛋白连接酶； DDB1，损伤特异性DNA结合蛋白1； Dex，地塞米松； IFN，干扰素； il，白介素； IMID，免疫调节药物； NCAM，神经细胞粘附分子； NK，自然杀手； ROC1，Cullins 1的调节剂； TCR，T细胞受体； TGF，转化生长因子； UB，泛素； VCAM，血管细胞粘附分子； VEGF，血管内皮生长因子。1。Lonial S等。柳叶刀血肿。2022; 9（11）：E822-E832; 2。Richardson PG等。 n Engl J Med。 2023; doi：10.1056/nejmoa2303194。 的数字来自：（左）Sato T等。 前细胞开发生物。 2021; 9：629326; （右）D'Souza C等。 前疫苗。 2021; 12：632399。 2Richardson PG等。n Engl J Med。2023; doi：10.1056/nejmoa2303194。的数字来自：（左）Sato T等。前细胞开发生物。2021; 9：629326; （右）D'Souza C等。前疫苗。2021; 12：632399。2
开发基于 paullon 的新型 PROTAC 作为抗癌剂
蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 是一种很有前途的治疗方式，在癌症治疗中引起了广泛关注。利用 PROTAC 技术，我们使用 Cereblon (CRBN) 和 Von Hippel – Lindau (VHL) E3 配体合成了新型结构修饰的基于 paullone 的 PROTAC。与标准阿霉素相比，PROTAC 23a 显著抑制了 MCF-7 乳腺癌细胞 (IC 50 = 0.10 µ M) 和 A549 肺癌细胞 (IC 50 = 0.12 µ M) 的生长。通过 MCF-7 细胞中的免疫印迹试验评估了这些新型 PROTAC 的降解效率。蛋白质印迹结果显示，PROTAC 23a 在浓度范围为 5.5 至 16 µ M 时降解细胞周期蛋白依赖性激酶 1 (CDK1)，从而产生抗癌作用。分子对接用于确认活性 PROTAC 23a 对 CDK1 结合位点的亲和力。我们的研究结果表明了基于 paullone 的 PROTAC 作为 CDK1 降解剂的重要性，可能利用其来识别更有效的乳腺癌和肺癌临床治疗候选药物。
针对雄激素受体的protac的情况
摘要：涉及蛋白水解靶向嵌合体（Protac）最近已成为药物发现景观中有希望的技术。对雄激素受体（AR）作为一种新的抗攻击性癌症策略的降解的极大兴趣导致了几篇论文，重点是针对AR的Protac。这项研究探讨了一些有机工具中一些在文献中经常报告的格式中AR降解数据中提取药物设计信息的潜力。在设置了具有一致的AR降解值的92个Protac的数据集后，我们采用了Bemis -Murcko方法进行分类。所产生的簇在结构 - 降级关系方面没有信息。随后，我们进行了降解悬崖分析，并确定了一些关键方面为活动提供积极贡献，以及将这种方法应用于Protacs时的一些方法学限制。还研究了接头结构降解关系。然后，我们构建并表征了三元络合物，以验证先前的结果。最后，我们实施了机器学习分类模型，并表明可以通过简单的与透气性相关的2D分子描述符预测基于VHL但基于CRBN的ProTAC的AR降解。
重塑肿瘤微环境：免疫调节药物在 B 细胞肿瘤中的多功能性
沙利度胺、来那度胺和泊马度胺等免疫调节药物 (IMiD) 是具有直接杀肿瘤活性和由肿瘤微环境 (TME) 中的多种免疫细胞介导的间接作用的抗肿瘤化合物。IMiD 在包括多发性骨髓瘤、B 细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病在内的一系列 B 细胞肿瘤中表现出显著的治疗效果。最近，免疫疗法的出现彻底改变了这些 B 细胞肿瘤的治疗。然而，免疫疗法的成功受到 TME 中的免疫抑制信号和功能失调的免疫细胞的限制。由于具有多效免疫生物学特性，IMiD 在与单克隆抗体、免疫检查点抑制剂或 CAR-T 细胞疗法联合使用时，已在临床前模型中显示出产生协同效应，其中一些已成功应用于临床，并改善了对一线和复发/难治性环境的反应。从机制上讲，尽管 E3 泛素连接酶 cereblon (CRBN) 被认为是负责 IMiD 抗肿瘤活性的主要分子靶点，但基于 IMiD 的 TME 再教育的确切作用机制仍然很大程度上未知。本综述概述了 IMiD 在调节免疫细胞功能方面的应用及其在增强多种 B 细胞肿瘤免疫疗法疗效方面的应用。
yds-ternoplex：超过分子胶介导的三元复合物预测的Alphafold 3型模型
分子胶代表了一种创新的药物类别，可实现以前不可能的蛋白质蛋白质相互作用，但是它们的理性设计仍然具有挑战性，这一问题准确的三元复合物建模可以显着解决。在这里，我们提出了YDS-Ternoplex，这是一种新型的计算方法，可以通过在推断过程中纳入增强的采样电感偏置来准确预测分子胶水介导的三元复合物结构，从而增强AlphaFold 3型模型。我们在五种不同的测试用例中展示了YDS-andOplex的功能，包括基于E3连接酶的系统（VHL：CDO1和CRBN复合物，具有MTOR-FRB，NEK7和VAV1-SH3C）和非E3连接酶复合物（FKBP12：MTOR-FRB）。与实验结构相比，该模型的RMSD值低至1.303Å，可实现出色的准确性，并成功预测了训练数据中不存在的新型蛋白质蛋白接口。值得注意的是，在FKBP12：MTOR-FRB情况下，YDS-Ternoplex正确预测了一种新颖的接口配置，而不是默认为训练数据中存在的已知相互作用，表明了强大的概括能力。我们的结果表明，通过电感偏差对推理过程的战略增强可以显着提高三元复合物预测的准确性，从而有可能加速以前不可用靶标的分子胶治疗剂的发展。
ubiquitin-roteasome系统（UPS）的途径抑制剂的功能表征为
小分子降解者，例如靶向嵌合体（Protac）或分子胶的蛋白水解是药物开发的新方式，也是靶验证的重要工具。两种模态都通过两个独立但连接的配体（Protac）或通过改变E3结合表面以募集Neo-Substrate（Molecular Glues）的小分子的结合来募集E3泛素连接酶（POI）（POI）（POI）。如果适当地进行了优化，则两种方式都会导致POI降解。由于诱导的多步降解过程的复杂性，降解器评估的控制至关重要，并且在文献中通常使用。但是，到目前为止，尚未发布这些对照化合物及其适当用途的细胞效率的比较研究和评估。此外，机制的高度多样性需要各种小分子控制，以确保对研究系统的适当抑制，同时保持潜在的细胞毒性和对细胞途径的无意影响。在这里，我们仔细检查了一组泛素途径抑制剂，并评估了它们在CRBN和VHL介导的POI降解途径中的效力和效用。我们使用hibit系统来测量用对照化合物处理后的目标拯救水平。此外，使用多重高含量测定法研究了细胞健康。该测定面板使我们能够确定对照实验的无毒有效浓度，并在没有细胞毒性的情况下进行救援实验，这对泛素依赖性依赖性和独立途径的靶标降解产生了深远的影响。
抽象演示编号2850
•NX-5948在4（DC 50 = 0.16 nm）和24小时（DC 50 = 0.03 nm）时促进WT BTK的有效降解•获得的抵抗突变减少或废除抗抗增殖物的抗增殖性，以抑制BTK抑制剂的抗抑制作用，并抑制btk的抑制作用，以抑制btk的抑制作用，以抑制btk的抑制作用，以抑制btk的活动。增殖。活性位点中的单个氨基酸变化通常足以显着降低目标占用率。•与以占用驱动的药理学相比，靶向蛋白质降解器采用事件驱动的药理学，诱导具有E3连接酶的三元络合物来促进靶标泛素化。此外，靶蛋白与E3连接酶之间的其他相互作用可以提高三元络合物相对于二进制复合物的稳定性。•NX-5948诱导BTK和CRBN之间的正合作关系，并保留了降解C481S，V416L，T474I和L528W突变体BTK的能力，无论观察到的NX-5948对V4116L和L5528的二进制结合亲和力丧失。•NX-5948显示出与已发表的BTK降解器相比，新型BTKI抗性突变的覆盖范围，特别是在T474i和V416L突变的背景下。•抑制剂和降解器对TMD8细胞上CD86表达的下调与NX-5948的抗增殖作用密切相关。•NX-5948下调突变体TMD8细胞上的CD86表达，并保留抑制具有C481S，V416L，T474I和L528W突变的细胞增殖的能力•NX-5948在蛋白质组学评估中高度选择性地选择了BTK降解；在原代T细胞，TMD8细胞，NX-5948治疗的MM-1R细胞中未鉴定出明显的直接外靶标•NX-5948的1A/B期试验正在进行复发或难治性B细胞恶性肿瘤的患者（NCT05131022）。