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CTLA4 阻断可消除 KEAP1/STK11 相关的对 PD-(L)1 抑制剂的耐药性
对于晚期非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者，与单独使用 PD-(L)1 抑制剂治疗相比，使用 CTLA4 抑制剂和 PD-1 或 PD-L1 抑制剂（下称 PD-(L)1 抑制剂）的双重免疫检查点阻断 (ICB) 具有更高的抗肿瘤活性和免疫相关毒性。然而，目前还没有经过验证的生物标志物来确定哪些患者会受益于双重 ICB 1,2 。我们在这里表明，在随机 III 期 POSEIDON 试验中，当将 PD-L1 抑制剂 durvalumab 和 CTLA4 抑制剂 tremelimumab 的双重 ICB 添加到化疗中时，患有 STK11 和/或 KEAP1 肿瘤抑制基因突变的 NSCLC 患者可从临床受益，但不能从单独使用 durvalumab 中受益 3 。公正的基因筛选发现，这两种肿瘤抑制基因的缺失是导致 PD-(L)1 抑制耐药的独立驱动因素，并表明 Keap1 的缺失是双重 ICB 疗效的最强基因组预测因子——这一发现在几种 Kras 驱动的 NSCLC 小鼠模型中得到证实。在小鼠模型和患者中，KEAP1 和 STK11 的改变都与不良的肿瘤微环境有关，其特征是抑制性髓系细胞占优势、CD8 + 细胞毒性 T 细胞耗竭，但 CD4 + 效应亚群相对保留。双重 ICB 强效作用于 CD4 + 效应细胞，并将肿瘤髓系细胞区室重新编程为表达诱导型一氧化氮合酶 (iNOS) 的杀瘤表型，其与 CD4 + 和 CD8 + T 细胞一起发挥抗肿瘤功效。这些数据支持使用双重 ICB 化学免疫疗法来减轻患有 STK11 和/或 KEAP1 改变的 NSCLC 患者对 PD-(L)1 抑制的耐药性。
KCNQ2-和KCNQ3相关癫痫ctla4，sh2b3和clec16a多样化影响...大脑行为和免疫力
比利时安特卫普大学医学与健康科学学院的合作安特卫普精神病学研究所（CAPRI），比利时安特卫普大学，比利时B科学精神病学与心理药理学研究（SINAPS）的科学计划（SINAPS） Sanit`A，Roma，意大利d精神病学系，格罗宁根大学医学中心，格罗宁根大学，格罗宁根大学，荷兰E型生物功能成像系多伦多，多伦多，多伦多，加拿大，加拿大，临床神经科学，临床和实验科学学院，南安普敦大学医学院，英国英国大学医学科学系k不列颠哥伦比亚大学生物化学与分子生物学系法国gif-sur-yvette
CTLA-4（+49A/g）基因多态性与1型糖尿病的关联
CTLA4是T细胞的调节基因，与自身免疫性疾病有关。 通过使用病例对照方法，CTLA4功能性单核苷酸多态性，用于与伊拉克儿童人口中1型糖尿病的潜在关联。 ARMS-PCR方法用于60个肥胖儿童和60种种族匹配的对照组的基因分型 +49AG（RS231775）；所有测量的受试者均为（禁食葡萄糖，禁食胰岛素和HBA1C）。 葡萄糖氧化酶方法用于确定血浆葡萄糖水平。 使用放射免疫测定法（RIA）确定血液中的胰岛素量；使用HOMA-IR指数测量胰岛素抵抗。 HOMA-IR截止水平为2.5是可以接受的。 根据CTLA4 +49AG分析，两组之间的等位基因和基因型频率没有显着差异。 总之，与健康参与者相比，AA病例具有高频A/A基因型的高频率，但A/G和G/G基因型的速率较低。CTLA4是T细胞的调节基因，与自身免疫性疾病有关。通过使用病例对照方法，CTLA4功能性单核苷酸多态性，用于与伊拉克儿童人口中1型糖尿病的潜在关联。ARMS-PCR方法用于60个肥胖儿童和60种种族匹配的对照组的基因分型 +49AG（RS231775）；所有测量的受试者均为（禁食葡萄糖，禁食胰岛素和HBA1C）。葡萄糖氧化酶方法用于确定血浆葡萄糖水平。使用放射免疫测定法（RIA）确定血液中的胰岛素量；使用HOMA-IR指数测量胰岛素抵抗。HOMA-IR截止水平为2.5是可以接受的。根据CTLA4 +49AG分析，两组之间的等位基因和基因型频率没有显着差异。总之，与健康参与者相比，AA病例具有高频A/A基因型的高频率，但A/G和G/G基因型的速率较低。
nivolumab与化学疗法1中的4
指示Pembrolizumab与化学疗法结合使用：以前未经治疗的晚期食道（鳞状或腺癌），其表达PD-L1的综合阳性得分为>/= 10。和先前未经处理的晚期HER-2负胃或胃食管连接腺癌，其中任何一种表达PD-L1，共同的正分数为>/= 1。nb在这两种指示中，患者都必须先前接受任何针对PD-1或PD-L1或PD-L1或PD-L2或CD137或OX40或OX40或抗胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA4）（CTLA4）的抗体（CTLA4），除非患者的疾病或完整的疾病均无疾病，否则抗抑制剂的抗疾病或抗疾病的疾病均不受抑制的疾病，否则抗抑制剂的疾病均不受疾病的疾病的疾病的疾病，除非均无疾病的疾病，否在上次免疫治疗的日期与复发或转移性疾病的首次诊断的日期之间经过。化学疗法的选择是：chapecitabine＆Oxaliptin Oxaliptin和Mod de Gramont（请注意Oxaliptin和Mod de Gramont的周期长度为2周，因此仅在临床指示时选择），或者如果临床上的癌素是不合适的或s骨carcinoma：carbo x（ugi-007）Cf（ugi-007）Cf（ugi-007）Cf（ugi-007）cf（ugi-007） （UGI-008）治疗意图
使用钙网蛋白诱导纳米粒子克服对免疫检查点抑制剂治疗的抗性
摘要：纳米颗粒（NPS）具有将不良免疫原性肿瘤转化为含有的“热”靶标的能力。在这项研究中，我们研究了表达钙网固定蛋白的基于脂质体的纳米颗粒（CRT-NP）的潜力，以恢复CT26结肠肿瘤中对抗CTLA4免疫检查点抑制剂（ICI）的敏感性。我们发现，具有大约300 nm的流体动力直径的CRT-NP，在CT-26细胞中以剂量依赖的方式在CT-26细胞中诱导的免疫细胞死亡（ICD）约为+20 mV诱导的ZETA电位。与未处理的对照组相比，在CT26异种移植肿瘤的小鼠模型中，CRT-NP和ICI单一疗法都导致肿瘤生长中等减少。然而，与未经治疗的小鼠相比，CRT-NP和抗CTLA4 ICI的联合疗法导致肿瘤生长速率（> 70％）显着抑制。这种组合疗法还重塑了肿瘤微环境（TME），从而达到了抗原呈递细胞（APC）的效果增加（例如树突状细胞和M1巨噬细胞），以及表达粒疗法B的大量T细胞，表达粒状B和CD4+ Foxp3的群体中的大量。我们的发现表明CRT-NP可以有效地逆转小鼠中对抗CTLA4 ICI治疗的免疫抗性，从而改善小鼠模型中的免疫治疗结果。
成功的造血干细胞移植...- Lirias
在2001年发现了LRBA（脂多糖 - 响应米色呈米色锚）基因[1]。它属于蛋白质的海滩家族，并被发现作为其他细胞内和透射brane蛋白的伴侣，可保护它们免受溶酶体降解[1-5]。双重有害变体破坏了LRBA蛋白的表达和/或功能，导致严重且常常威胁生命的免疫失调疾病，于2012年首次描述[6-8]。lrba在防止免疫调节蛋白CTLA4的溶酶体降解中起着CEN的作用，从而使其贩运到细胞表面。因此，由LRBA蛋白的表达或功能受损引起的中枢生理缺陷是在调节T（Treg）细胞表面上缺乏CTLA4表达，导致免疫失调[3]。LRBA缺乏症患者的疾病表现和严重程度的范围广泛，其特征是复发性感染，中肺疾病，炎症肠道疾病（IBD），细胞质症和自身免疫性。
粘液产生，宿主 - 微生物组相互作用，激素敏感性和先天免疫反应在人宫颈芯片中建模
顺式调节元件（CRE）与反式调节剂相互作用以编排基因表达，但是在多基因基因座中如何协调转录调控尚未实验定义。我们试图表征控制相邻共刺激基因CD28，CTLA4和ICO的动态表达的CRE，并编码了T细胞介导的免疫的调节剂。平铺CRISPR干扰（CRISPRI）筛选在常规和调节子集的原代人T细胞中，发现的基因，细胞子集和刺激特异性CRE。与CRISPR敲除筛选和针对转座酶可访问的染色质的测定（ATAC-SEQ）分析确定了在特定的CRISPRI-RESPONSIME元素上影响染色质状态的反式调节剂，以控制共刺激基因表达。然后，我们发现了一个关键的CCCTC结合因子（CTCF）边界，该边界增强了与CTLA4的相互作用，同时还可以防止CD28的混杂激活。通过系统地绘制CRE和相关的反式调节剂直接在原代人T细胞子集中，这项工作克服了长期存在的实验局限性，以解码与免疫稳态至关重要的复杂的多基因基因座中的上下文相关基因调节程序。
跟踪抗原特异性T细胞对癌症免疫疗法的反应
在每个人类或模型动物中，每个效应子/记忆T细胞克隆的T细胞受体（TCR）识别一个到几个同源肽-MHC复合物（PMHC）。对TCR曲目特异性的有限知识限制了我们在诊断和临床前研究中合理解释此信息的能力。在这里我们1）开发具有成本效率的湿实验室和计算管道，以识别特定肽特异的小鼠TCR，2）生成针对B16黑色素瘤新抗原的辅助TCR细胞（Th）TCR beta cdr3s的数据集（Th）在原位B16黑色素瘤模型上。我们表明，肿瘤促进具有肿瘤特异性TCR的克隆独立的TREG。我们进一步表明，CTLA4阻断促进了克隆膨胀，并诱导一般的非肿瘤特异性th到Treg可塑性。总的来说，我们为在抗原特异性水平上研究小鼠T细胞反应提供了通用管道，促进了免疫治疗和疫苗接种方法的发育和验证。
mRNA编码的持久白介素2恢复CD8 + T细胞新抗原免疫
图1：MHC I类缺乏肿瘤的免疫荒漠化和抗治疗性。（a）CT26或CT26- B2M - / - 肿瘤和免疫组织化学（IHC）T-和NK细胞浸润的纵向动力学在接种后19天对T-和NK细胞浸润进行了分析。比例尺= 50 µm。（B）接种后20天，在CT26或MC38野生型CD8 + T细胞中的PD-1表达。（c）接种19天后19天（CT26：n = 3，MC38：n = 5），在CT26或MC38野生型或B2M - / - 肿瘤组织中的IFNG表达。（d至H）用αPD-1/αCTLA4ICB组合或同种型对照（D），αPD-1，αCTLA4或IR-相关对照mab（e），GP70-nna-nna-facter（αPD-1，αCTLA4），αPD-1/αCTLA4ICB组合或同种型对照组（D），GP70-ENCORNNA-FLPX MRPX MRPX，MRNNA-FLPX，MRNNA-facter（div）（d）（d）（d至h）携带所指定的父母或b2m - / - 肿瘤变异的生存奥沙利铂/5-氟尿嘧啶（OX/5-FU）或媒介物对照（G），局部放射疗法（LRT），剂量为12 Gy或0 Gy作为对照（H）。（i）LRT（H）后9 d中的血液中的GP70抗原特异性CD8 + T细胞（n = 10）。n = 4-5每个时间点（a;左）和代表性IHC染色（a;右）。n = 8（b）。n = 3（CT26）和n = 5（MC38）（c）。这些发现表明MHC I类抗原表现的丢失，由于产生的免疫DES-
检查点抑制剂的肾毒性：迷你审查
某些癌症的选择治疗方法，而其他三分之二则忍受了不利的，偶尔会致命的副作用。9这些负面后果，也称为免疫相关的不良事件（IRAE），是由可能影响所有组织和严重性范围的自身免疫性条件带来的。最常见和可管理的伊拉斯是皮肤，胃肠道和内分泌功能障碍。其他器官（例如肾脏）通常受到的影响较小，但诊断和治疗更具挑战性。10不良影响与ICI的类型有关，抗CTLA4抗体（尤其是ipilimumab）的严重程度和频率较高。11一小部分患者患有急性肾脏损伤（AKI），这通常是由与ICIS相关的急性间质性肾炎（ICI-AKI）引起的。12