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CRABP2（细胞视黄酸结合蛋白2D）
目的：CRABP2（Cellula Retinoi Aci Bindin Protei 2D）过表达可促进多种肿瘤进展，但对肺腺癌（LUAD）中CRABP2的综合分析研究较少。方法：利用TCGA、GEO、GEPIA2、UALCAN、Kaplan Meier plotter、LinkedOmics、TIMER、CCLE、Metascape等大型公共数据库和在线分析工具进行大数据挖掘分析，利用RNA干扰技术、CCK8检测、流式细胞术及凋亡检测、Western blot等进行体外实验。结果：研究通过对丽水市中心医院640例LUAD患者及640例健康对照血浆样本的分析，发现早期（IA期）LUAD患者血浆中CRABP2的表达水平高于对照组（平均31.6587±13.8541 ng/mL vs. 13.9328±5.5805 ng/mL，p<0.0001）。受试者工作特征曲线显示，CRABP2对预测早期LUAD具有一定的准确性，灵敏度为70.98%，特异度为94.53%，临界值为0.6551 ng/mL，曲线下面积为0.839（95%CI：0.817-0.859，p<0.0001）。与正常肺组织相比，CRABP2在LUAD中显著高表达（p<0.05）。LUAD中CRABP2高表达提示LUAD患者总生存期（95%CI：1.04-1.46，HR：1.23，p=0.018）和首次进展（95%CI：1.10-1.65，HR=1.35，p=0.0032）预后不良。CRABP2可能通过促进G2/M期转变、抑制细胞凋亡、参与免疫微环境调控等作用，促进LUAD的进展。CRABP2高表达会抑制免疫效应细胞的募集，促进免疫抑制细胞比例的增加，从而促进LUAD的进展。 LUAD中CRABP2的低表达可能使CD274(PD-L1)、HAVCR2和PDCD1LG2(PD-L2)的表达增强，而CRABP2的高表达可能使CTLA4、LAG3、PDCD1(PD-1)、TIGIT和IGSF8的表达增强。结论：CRABP2可能是LUAD诊断、治疗及预后的重要生物标志物。LUAD中CRABP2高表达的患者使用针对CD274、HAVCR2和PDCD1LG2的抑制剂治疗疗效可能不理想，而使用针对CTLA4、LAG3、PDCD1、TIGIT和IGSF8的抑制剂治疗疗效可能更好。大多数CRABP2高表达的癌症患者可能受益于免疫检查点抑制剂治疗。我们的研究结果为LUAD的诊断和治疗奠定了积极基础。
识别免疫失调的危险信号
先天性免疫缺陷 (IEI) 是一种影响免疫系统的罕见疾病。根据最新的国际免疫学会联合会 (IUIS) 分类，已发现 485 种不同的 IEI。即使对感染的易感性增加是最著名的症状，IEI 也不再仅仅由感染可能性增加来定义。自身免疫性疾病和炎症过度、淋巴细胞增生和恶性肿瘤引起的免疫失调是常见表现，可能是必须识别的唯一 IEI 症状。仅关注以感染为中心的警告信号会错过大约 25% 最初表现出其他表现的 IEI 患者。及时和适当的诊断和治疗对于提高生活质量 (QoL) 至关重要，在某些情况下，甚至生存率也至关重要，因为患者容易受到危及生命的感染或自身免疫的影响。此外，对患有免疫失调（即 CTLA4 缺乏、LRBA 缺乏、NF-kB1/NF-kB2 缺乏、活化磷酸肌醇 3-激酶 delta 综合征 -APDS-）的 IEI 进行早期诊断的优势在于可以启动针对性治疗，精确重新平衡失调的免疫途径（即生物制剂、选择性抑制剂）或确定性治疗（即 HSCT）。
针对性脂质纳米治疗增强化疗
恶性细胞。免疫检查点抑制剂 (ICI)，例如抗 PD1 和抗 CTLA4 抗体，是最成功的免疫治疗方法之一，已显示出对从黑色素瘤到肺癌等各种癌症的治疗益处。 [1] 然而，只有少数癌症患者对 ICI 疗法有反应，这取决于他们的免疫表型和癌症基因型。 [2] 化学免疫疗法是“标准护理”化疗与免疫疗法的结合，主要是 ICI，例如 nivolumab 和 pembrolizumab，在临床上显示出治疗益处并在 III 期试验中取得成功。 [3] 然而，许多患者对这种联合疗法仍然反应不佳，纳米疗法可能是改善化学免疫疗法的新策略。肿瘤免疫微环境富含从髓系细胞到淋巴细胞的各种免疫细胞。肿瘤髓系细胞（包括单核细胞和巨噬细胞）被发炎的癌细胞微环境所招募，并在实体肿瘤中诱发“免疫抑制”状态。[2b,4] 尤其是源自肿瘤浸润单核细胞的肿瘤相关巨噬细胞 (TAM) [5] 直接重塑肿瘤免疫微环境，通过物理方式阻碍细胞毒性 CD8 + T 淋巴细胞和
背景 铂类化疗具有细胞毒性和免疫调节作用，临床前研究表明顺铂 (CIS) 可能比卡铂 (CAR) 更具免疫原性，可能与 ICI 产生更好的协同作用。然而，临床数据有限。我们的研究旨在比较 CIS 与 CAR 联合 ICI 在实体瘤中的疗效和安全性结果。方法使用 PubMed、clinicaltrials.gov 和会议摘要进行文献检索，以确定 ICI 联合 CIS 或 CAR 化疗的 3 期试验。使用元回归随机效应模型评估中位总生存期 (OS) 和无进展生存期 (PFS)、风险比 (HR) 和不良事件。分析根据年龄、性别、地区（全球 vs 亚洲）和对照组中位生存期（<1 年 vs. 1 年）进行调整，以解释肿瘤生物学的差异。结果 我们确定了 40 项试验，共计 29,276 名患者：13 项采用基于 CIS 的化疗（n=9669 名患者），16 项采用基于 CAR 的化疗（n=11,687 名患者），11 项采用其中任意一项（n=7920 名患者）。ICI 组合包括 PD1 抑制剂（n=13,567 名患者）、PD-L1 抑制剂（n=12,569 名患者）、CTLA4 抑制剂（n=2421 名患者）或 PD1 加 CTLA4 抑制剂（n=719 名患者）。试验涉及尿路上皮癌（n=2831 名患者）、肺癌（n=14,859 名患者）、食道癌（n=）和其他癌症（n=8757 名患者）。CIS-ICI 和 CAR-ICI 队列（D 0.29 个月，p=0.86）或其对照组（D 0.08 个月，p=0.94）之间的 OS 没有显著差异。无论是 CIS-ICI vs. CAR-ICI（D 3.89 个月，p=0.08）还是 CIS vs. CAR 队列（D 2.24 个月，p 值=0.17），亚洲的 OS 趋势均优于全球地区。CIS-ICI vs CIS 和 CAR-ICI vs CAR 的 OS HR 之间无显著差异（p=0.92）。CIS-ICI vs. CAR-ICI 总体的 PFS 无显著差异（D 0.34 个月，p 值=0.59）。在对照组中，CIS vs. CAR 的 PFS 增加（D 1.12 个月，p 值=0.01）。无论是 CIS 还是 CAR，男性的 PFS 均减少（实验组 p <0.001；对照组 p=0.15）。 CIS- ICI 与 CIS 和 CAR-ICI 与 CAR 之间的 PFS HR 无显著差异（p=0.13）。不良事件 (AE) 无显著差异，但 CAR-ICI 与 CIS-ICI 相比，3 级免疫相关 AE 发生率高 7%（p <0.001）。结论虽然 CIS-ICI 和 CAR-ICI 的疗效相似，但 CIS 的严重 irAE 发生率较低可能提供更好的治疗指数。无论何种治疗方法，男性的 PFS 都较低，而且亚洲地区 CIS-ICI 的 OS 趋势更好，这值得进一步研究。该研究受到试验水平分析和癌症类型异质性的限制。
DigitalCommons@TMC——德克萨斯医疗中心
叶酸受体 delta (FR d) 已被用作调节性 T 细胞 (Treg) 的生物标记，因为其表达仅限于 Treg 和卵子。尽管 FR d 无法结合叶酸，但我们已使用分子对接软件来识别与 FR d 具有高亲和力结合的叶酸同类物，并利用这种 FR d 特异性配体将附着的药物（成像剂、免疫激活剂和免疫抑制剂）靶向小鼠肿瘤异种移植中的 Treg。对治疗后的肿瘤的分析表明，靶向 Toll 样受体 7 激动剂可抑制 FOXP3、PD-1、CTLA4 和 HELIOS 的 Treg 表达，导致肿瘤生长减少 40-80%，其他肿瘤浸润免疫细胞重新极化为更具炎症性的表型。相反，免疫抑制药物地塞米松的靶向作用会促进肿瘤生长，并使肿瘤内渗透的免疫细胞转变为更具抗炎性的表型。由于 Tregs 在所检查的肿瘤块中占细胞的比例不到 1%，并且靶向药物不会被癌细胞内化，因此这些数据表明 Tregs 对肿瘤生长产生了不成比例的巨大影响。由于靶向药物不会与健康组织中的 Tregs 或其他免疫细胞结合，因此数据表明，可以操纵肿瘤中 Tregs 的免疫抑制特性，而不会引起与免疫系统整体重编程相关的全身毒性。
PARP 抑制剂在癌症靶向治疗和免疫治疗中的潜力
DNA 损伤反应 (DDR) 缺陷会导致基因组不稳定，这是癌症的标志之一。聚（ADP-核糖）聚合酶 (PARP) 参与各种 DDR 通路，在 DNA 损伤后决定细胞命运。PARP 易于用药，针对主要 DDR 相关 PARP、PARP1 和 PARP2 的 PARP 抑制剂 (PARPi) 目前已获准用于治疗多种肿瘤类型。抑制有效的 PARP1/2 依赖性 DDR 对具有同源重组缺陷 (HRD) 的肿瘤细胞是致命的，尤其是乳腺癌 1 型易感蛋白 1 或 2 (BRCA1/2) 依赖性通路缺陷，同时允许健康细胞存活。此外，PARPi 通过增加基因组不稳定性、免疫通路激活和癌细胞上的 PD-L1 表达间接影响肿瘤微环境。因此，PARPi 可能会增强对免疫检查点抑制剂 (ICI)（例如抗 PD-(L)1 或抗 CTLA4）的敏感性，从而为 PARPi-ICI 联合疗法提供理论依据。在这篇综述中，我们讨论了 PARP1/2 在细胞中发挥不同作用的复杂背景，并总结了 PARPi 从实验室到临床发挥作用的基本原理。此外，我们详细介绍了正在进行的临床试验的早期数据，表明 PARPi 和 ICI 具有协同作用。我们还介绍了治疗开发的诊断工具，并讨论了这种方法的未来前景和局限性。
免疫疗法时代的肝细胞癌的病理评估：叙事评论
在过去的几年中，免疫检查点抑制剂（ICI）相关疗法已逐渐作为一系列癌症类型的可用方法（5）。在复杂的免疫检查点网络中，程序性细胞死亡1（PD-1）和PD-1配体1（PD-L1）轴以及细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA4）是当前免疫疗法药理设计的关键主链（6）。pd-l1可能会在肿瘤细胞，基质细胞和髓样细胞上向上增加，并通过与T细胞或抗原呈递细胞上的两个受体PD-1和CD80结合来抑制免疫反馈（7）。PD-L1和PD-1/ CD80的相互作用抑制T细胞增殖，细胞因子产生和细胞溶解活性，从而导致T细胞的功能失活或耗尽（8）。CTLA-4组成型在调节t（Treg）细胞上表达，并在活化的T细胞上上调（9）。CTLA-4在抗原呈递细胞上与其配体CD80和CD86结合时，此后将减弱T细胞活化（10）。上面的免疫检查点分子在生理上保持稳态并预防自身免疫性疾病（11），但是HCC和其他癌症也在肿瘤微环境（TME）中以肿瘤细胞和基质细胞（TME）表达它们，以便利用这些机制来忽略和逃避抗抗肿瘤免疫效应（12,13,13）。一系列ICI是为破坏这种异常免疫现象并释放功能性免疫细胞以攻击肿瘤的（14）的。
一种转录组学方法，用于扩展治疗选择并优化肿瘤学的临床试验
摘要背景：肿瘤学中临床药物发展的当前模型显示，由于早期试验中患者入学率较高而导致的主要局限性，而在III期研究中，药物的衰竭率很高。目的：整合用于选择患者的转录组学具有增强对任何有针对性疗法或免疫疗法的精确肿瘤学试验的速度和功效的潜力。方法：使用Winther数据库的转移和正常器官匹配的组织中的相对基因表达水平用于估计硅中的各种转移性实体瘤中特定治疗的潜在临床益处。结果：例如，与C-MET的类似正常组织相比，肿瘤组织中的高mRNA表达及其配体HGF与硅中的配体与较短的总生存期相关（OS; P <0.0001），并且可能构成独立的预后标记物，以构成转移性固体肿瘤患者预后的独立预后标记，这表明患者可能会受益于受益于Met target-Target-target-target-target target target。在非小细胞肺癌和结直肠癌（CRC）中研究了几种免疫治疗靶标基因表达（PD-L1，CTLA4，TIM3，TIGIT，LAG3，TLR4）的预后价值CRC。结论：预计这在计算机方法中有望大大减少患者入学率的流失，并同时增加疗效早期迹象的速度和检测。该模型可能会显着导致较低的毒性。总的来说，我们的模型旨在克服当前方法的局限性。
PARP 抑制剂在癌症靶向治疗和免疫治疗中的潜力
DNA 损伤反应 (DDR) 缺陷会导致基因组不稳定，这是癌症的标志之一。聚（ADP-核糖）聚合酶 (PARP) 参与各种 DDR 通路，在 DNA 损伤后决定细胞命运。PARP 易于用药，针对主要 DDR 相关 PARP、PARP1 和 PARP2 的 PARP 抑制剂 (PARPi) 目前已获准用于治疗多种肿瘤类型。抑制有效的 PARP1/2 依赖性 DDR 对具有同源重组缺陷 (HRD) 的肿瘤细胞是致命的，尤其是乳腺癌 1 型易感蛋白 1 或 2 (BRCA1/2) 依赖性通路缺陷，同时允许健康细胞存活。此外，PARPi 通过增加基因组不稳定性、免疫通路激活和癌细胞上的 PD-L1 表达间接影响肿瘤微环境。因此，PARPi 可能会增强对免疫检查点抑制剂 (ICI)（例如抗 PD-(L)1 或抗 CTLA4）的敏感性，从而为 PARPi-ICI 联合疗法提供理论依据。在这篇综述中，我们讨论了 PARP1/2 在细胞中发挥不同作用的复杂背景，并总结了 PARPi 从实验室到临床发挥作用的基本原理。此外，我们详细介绍了正在进行的临床试验的早期数据，表明 PARPi 和 ICI 具有协同作用。我们还介绍了治疗开发的诊断工具，并讨论了这种方法的未来前景和局限性。
种系基因组对癌症免疫逃避和免疫治疗反应具有显性遗传贡献
背景：免疫逃逸是癌症的一个基本特征。在肿瘤发展的早期阶段，肿瘤必须实施免疫逃逸策略来防止宿主免疫系统的攻击。阻断肿瘤的免疫逃逸将重新激活宿主免疫系统来消灭肿瘤。应用抗 PD-1/PD-L1 或抗 CTLA4 治疗的免疫检查点疗法 (ICT) 在过去几年中取得了显著的成功。然而，由于肿瘤免疫系统的复杂性，约 70% 的患者无法从 ICT 治疗中获得任何临床益处。过去，人们认为种系致病变异对癌症的遗传贡献很小。结果：新兴证据表明，种系基因组通过编码宿主免疫系统对癌症发挥显性遗传贡献。免疫系统的功能成分由宿主基因组编码，因此种系基因组可能对癌症免疫逃逸和免疫治疗反应产生深远影响。事实上，最近的研究表明，种系致病变异可以通过 (i) 塑造肿瘤体细胞突变、改变甲基化模式和抗原呈递能力或 (ii) 影响 NK 细胞调节肿瘤微环境中淋巴细胞滤过的功能，在群体水平上影响癌症患者的免疫能力。此外，HLA（A、B 或 C 型）基因型也会影响肿瘤体细胞突变的格局。结论：这些结果强调了种系基因组在免疫和癌症发展中不可或缺的作用，并表明应将种系基因组学整合到癌症生物学和癌症免疫治疗的研究领域中。