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AFP疫苗与免疫检查点的结合...
Atezolizumab（抗 PD-L1）加 Bevacizumab（抗 VEGF）以及 tremelimumab（抗 CTLA4）加 durvalumab（抗 PD1）联合治疗 HCC 展示了免疫疗法在 HCC 治疗中的前景 (3, 4) 。α -胎蛋白 (AFP) 是胚胎发育过程中由卵黄囊和胎儿肝脏产生的主要血浆蛋白。AFP 水平在出生后迅速下降，并在大多数 HCC 肿瘤中重新表达，可作为临床诊断生物标志物 (5) 。AFP 在成人中的作用尚不清楚；尽管如此，它是 HCC 免疫治疗一个有希望的潜在靶点 (6–9) 。Butterfield 等人首次确定了 4 个 HLA-A*0201 限制性 AFP 表位，并开发了基于 AFP 肽的 HCC 疫苗 (10, 11) 。这项开创性的工作表明，在胸腺的负选择过程中，识别 AFP 的 T 细胞并未完全从 T 细胞库中删除。由于检测到适度的 AFP 特异性 CD8 + T 细胞反应，这些发现为基于 AFP 的 HCC 免疫疗法确立了潜在目标。进行了 I/II 期临床试验，以评估这 4 种 AFP 肽脉冲到 HCC 患者的树突状细胞 (DC) 上的免疫效率。接种疫苗后，检测到至少一种肽的中等 AFP 特异性 T 细胞反应 (6)。然而，
T 细胞受体 (TCR) 信号传导的细胞内负调节剂作为潜在的抗肿瘤免疫治疗靶点
摘要 免疫治疗策略旨在通过主要针对 T 细胞来调动针对肿瘤细胞的免疫防御。共抑制受体或免疫检查点 (ICP)（例如 PD-1 和 CTLA4）可以限制 T 细胞受体 (TCR) 信号在 T 细胞中的传播。基于抗体的免疫检查点阻断（免疫检查点抑制剂，ICI）可以逃避 ICP 对 TCR 信号的抑制。ICI 疗法已显著影响癌症患者的预后和生存。然而，许多患者对这些治疗仍然有抵抗力。因此，需要替代的癌症免疫治疗方法。除了膜相关抑制分子外，越来越多的细胞内分子也可能起到下调由 TCR 参与触发的信号级联的作用。这些分子被称为细胞内免疫检查点 (iICP)。阻断这些细胞内负信号分子的表达或活性是增强 T 细胞介导的抗肿瘤反应的一个新领域。这个领域正在迅速扩大。事实上，已经发现了 30 多种不同的潜在 iICP。在过去 5 年中，已经注册了多项针对 T 细胞中 iICP 的 I/II 期临床试验。在本研究中，我们总结了最近的临床前和临床数据，证明针对 T 细胞 iICP 的免疫疗法可以介导实体瘤（包括（膜相关）免疫检查点抑制剂难治性癌症）的消退。最后，我们讨论了如何靶向和控制这些 iICP。因此，iICP 抑制是一种有前途的策略，为未来的癌症免疫疗法开辟了新途径。
一些好的肽：基于 MHC I 类的癌症免疫监视和免疫逃避
尽管我们一生中患癌症的风险约为 40%，但令人惊讶的是这个数字并没有更高。我们体内的 10 13 个有核细胞每细胞分裂约复制 3 × 10 9 个碱基对，内在突变率约为每碱基对 10 –4.5 个，而每天的化学致癌物和辐射还会产生额外的突变。DNA 质量控制途径修复了大部分损伤，但越来越明显的是，免疫系统在限制癌变方面发挥着重要作用——这就是免疫监视的概念。事实上，肿瘤进化出了无数机制来逃避免疫，这一过程称为免疫编辑 1 。Boon 等人 2 首次通过展示 CD8 + T 细胞对自身肽的耐受性可以被癌细胞突变打破，从而产生氨基酸取代，使肽具有免疫原性，从而定义了癌症免疫监视的分子性质。在接下来的十年里，越来越多的实验室开展研究，证实癌症特异性肽由多种机制产生，而且免疫系统在控制肿瘤发生方面起着至关重要的作用。限制 T 细胞活化和功能的免疫检查点分子（如细胞毒性 T 淋巴细胞抗原 4 (CTLA4) 和程序性细胞死亡蛋白 1 (PD1)）的发现导致了免疫检查点抑制剂的开发，这些抑制剂已证明细胞免疫在根除人类癌症方面具有巨大潜力 3 。然而，大多数癌症对检查点抑制剂和其他免疫疗法的抵抗力
转录组学方法可扩大肿瘤治疗选择并优化临床试验
摘要背景：目前的肿瘤临床药物开发模式存在很大的局限性，因为早期试验中患者入组率高，III 期研究中药物失败率高。目的：整合转录组学来选择患者有可能提高任何靶向治疗或免疫治疗的精准肿瘤学试验的速度和疗效。方法：使用 WINTHER 数据库中转移和正常器官匹配组织中的相对基因表达水平来计算机模拟估计特定治疗对各种转移性实体瘤的潜在临床益处。结果：例如，与类似的正常组织相比，肿瘤组织中 c-MET 及其配体 HGF 的高 mRNA 表达与较短的总生存期 (OS；p < 0.0001) 相关，并且可能构成转移性实体瘤患者预后的独立预后标志物，这表明可以确定最有可能从 MET 靶向治疗中受益的患者。在非小细胞肺癌和结直肠癌 (CRC) 中研究了几种免疫治疗靶点 (PD-L1、CTLA4、TIM3、TIGIT、LAG3、TLR4) 基因表达的预后价值，这可能有助于优化其抑制剂的开发，并开辟新途径，例如使用抗 TLR4 治疗转移性 CRC 患者。结论：这种计算机模拟方法有望大幅减少患者入组率，同时提高疗效的速度和早期迹象的检测率。该模型可能显著有助于降低毒性。总之，我们的模型旨在克服当前方法的局限性。
原发性和转移性乳腺肿瘤串扰以影响免疫疗法反应
摘要肿瘤的存在可以系统地改变宿主免疫。一个部位中的免疫肿瘤相互作用可能会通过循环影响远端组织中的局部免疫微环境，因此影响免疫疗法对远处转移的疗效。在转移性环境中，在免疫疗法治疗期间对免疫肿瘤相互作用的了解可以增强当前免疫疗法的疗效。在这里，我们研究了67nr鼠乳腺肿瘤对αPD-1/αctla4和trimab（αdr5，α4-1Bb，αCD40）的反应，该反应同时在乳腺癌脂肪垫（MFP）中同时生长，并在肺部（MFP）和肺部（与乳腺癌转移的常见部位）与肿瘤的肺部相比，与肿瘤中的乳腺癌相比。分离出的肺肿瘤对两种疗法都有抗性。然而，在MFP和肺肿瘤轴承小鼠中，MFP肿瘤的存在可能会增加肺部肿瘤对免疫疗法的反应并减少肺转移的数量，从而完全消除一部分小鼠肺部肿瘤。MFP肿瘤对肺转移酶的影响是由CD8 + T细胞介导的，因为CD8 + T细胞的耗竭消除了肺转移的差异。此外，具有MFP和肺肿瘤的小鼠具有肿瘤特异性，效应子CD8 + T细胞的增加。因此，我们提出了一个模型，其中免疫原性的肿瘤可以引起全身性抗肿瘤CD8 + T细胞反应，该反应可用于靶向转移性肿瘤。这些结果强调了临床考虑原发性和转移性肿瘤之间对癌症对癌症的有效免疫疗法的要求，原本可以抵抗免疫疗法。
量子储层计算和极端学习机的机会
迄今为止，来自自体T细胞的两个嵌合抗原受体（CAR）-T细胞产物已获得美国食品药物管理局（FDA）的批准。由于制造过程昂贵且延长的制造程序，因此，逐案的自体T细胞产生设置在很大程度上被视为其大规模临床使用的关键限制原因。此外，活化的CAR-T细胞主要表达免疫检查点分子，包括CTLA4，PD1，LAG3，废除了CAR-T抗肿瘤活性。此外，CAR-T细胞疗法有效导致一些毒性，例如细胞因子释放综合征（CRS）。因此，具有较高抗肿瘤作用的通用同种异体T细胞的发展至关重要。因此，尤其是基因组编辑的技术，尤其是定期间隔短的短质体重复（CRISPR）-CAS9，目前正在用于建立具有对免疫细胞抑制分子的耐药性的“现成” CAR-T细胞。实际上，通过CRISPR-CAS9技术同时消融PD-1，T细胞受体α常数（TRAC或TCR）以及β-2微球蛋白（B2M）也可以支持具有对PD-L1的耐药性的通用CAR-T细胞的生产。。的确，β2M或TARC的消融会严重阻碍那些表达异源HLA-I分子的同种异体T细胞，从而使同种异体健康供体T细胞的CAR-T细胞产生具有较高持久性体内的CAR-T细胞。在此，我们将在肿瘤免疫疗法的背景下简要概述CAR-T细胞的应用。更重要的是，我们将讨论有关基因组编辑技术在制备可以有效抵抗肿瘤逃生的通用CAR-T细胞或细胞的应用的最新发现，并特别关注CRISPR-CAS9技术。
TIM3/VISTA 检查点和 CD68 巨噬细胞相关标记物的表达与抗 PD1/PDL1 耐药性相关：免疫图谱异质性的影响
摘要 尽管免疫疗法在晚期癌症亚群中取得了显著的有益效果，但大多数患者并没有反应。我们全面评估了与泛癌症环境中的“癌症免疫循环”相关的生物标志物，以了解转移性恶性肿瘤的免疫状况以及抗 PD-1/PD-L1 抑制剂耐药机制。使用临床级 RNA 测序检测对 101 名患有不同恶性肿瘤的患者进行了 51 个癌症免疫循环标志物的检测。总体而言，免疫表型显示多个检查点的过度表达，包括 VISTA（101 名患者中的 15.8%）、PD-L2（10.9%）、TIM3（9.9%）、LAG3（8.9%）、PD-L1（6.9%）和 CTLA4（3.0%）。此外，还观察到巨噬细胞相关标志物（例如CD68 和 CSF1R；11-23%）、代谢免疫逃逸标志物（例如ADORA2A 和 IDO1；9-16%）和 T 细胞启动标志物（例如CD40、GITR、ICOS 和 OX40；4-31%）的异常表达。大多数肿瘤（87.1%，88/101）表达了不同的免疫组合，理论上可操作的生物标志物中位数为 6 种（可通过美国食品和药物管理局批准的药物 [标签内或标签外] 或临床开发中的药物进行药理学处理）。TIM-3、VISTA 和 CD68 的过度表达与抗 PD-1/PD-L1 疗法后无进展生存期 (PFS) 缩短显著相关（在 39 名接受治疗的患者中）（所有 P < .01）。总之，癌症免疫周期生物标志物评估在各种实体肿瘤中都是可行的。替代检查点 TIM-3 和 VISTA 以及巨噬细胞相关标志物 CD68 的高表达与抗 PD-1/PD-L1 疗法后 PFS 明显较差相关。大多数患者具有独特而复杂的免疫表达谱，表明需要定制免疫疗法组合。
引文 Ge´ rard AO、Merino D、Benzaquen J、Destere A、Borchiellini D、Gosset C、Rocher F、Andreani M、Marquette CH、Montaudie´ H、Drici MD 和 S
实体器官移植接受者死于癌症的风险较高。事实上，免疫抑制治疗对于避免移植排斥至关重要，它会增加实体器官移植接受者死于癌症的风险 ( 1 )。然而，关于他们的癌症治疗的循证数据很少，因为移植接受者通常被排除在临床试验之外，而且登记册有限 ( 2 , 3 )。近年来，免疫检查点抑制剂 (ICI) 的开发，包括细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4 (CTLA4) 抑制剂和程序性细胞死亡蛋白 1 或其配体 (PD1、PDL1) 的抑制剂，大大提高了某些晚期癌症患者的生存率 ( 4 )。这些单克隆抗体可促进针对恶性肿瘤的免疫反应，但有时会导致脱靶免疫不良药物反应 (ADR) ( 5 )。ICI 会破坏免疫系统，并可能引发同种异体移植排斥 (AR) ( 6 , 7 )。基于其相似的作用机制，不同的 ICI 类别被认为会对 AR 产生相同的影响，然而这从未被研究过（8）。此外，尽管美国食品药品管理局（FDA）（9，10）和欧洲药品管理局（EMA）（11，12）的药品标签中都提到了与伊匹单抗和帕博利珠单抗相关的 AR，但只有 FDA 的 cemiplimab 药品标签提到了 AR（13，14）。同样，关于 PDL1 抑制剂，AR 风险在 FDA 的药品标签中提及不一致，并且没有出现在 EMA 的药品标签中。因此，我们旨在通过对世界卫生组织（WHO）的药物警戒数据库进行不成比例分析，阐明 AR 与不同 ICI 类别的关联。
免疫检查点抑制剂在癌症治疗中的十年发展
肿瘤免疫疗法的复兴 过去十年中，癌症治疗的最大成就无疑是引入了阻断免疫检查点 CTLA-4 和 PD1 或 PDL1 的 T 细胞靶向免疫调节剂。 2011 年，首个阻断免疫检查点 (CTLA4) 的抗体 ipilimumab 获得授权。 紧接着，针对 PD1（pembrolizumab 和 nivolumab）和 PDL1（atezolizumab 和 durvalu- mab）的单克隆抗体也相继开发出来。 抗 PD1/PDL1 抗体已成为最广泛使用的抗癌疗法之一。 T 细胞靶向免疫调节剂目前用作单一药物或与化疗联合使用，作为约 50 种癌症的一线或二线治疗。 有超过 3,000 项活跃的临床试验正在评估 T 细胞调节剂，占所有肿瘤学试验的约 2/3 1 。然而，十年前，就在免疫检查点抑制剂 (ICI) 时代到来之前，实体瘤免疫疗法的处境十分严峻。它基于白细胞介素 2 或干扰素 α 等免疫细胞因子，效果不佳且毒性很大。临床试验测试了多种形式的癌症疫苗，但大多数都无效 2 。在国际肿瘤学会议上，免疫疗法的观众很少且日益减少，而与新兴的靶向治疗领域相关的会议却座无虚席。然而，在 ICI 免疫疗法首次成功之后，直到今天，情况已经逆转，免疫疗法引领了该领域，免疫学家重新获得了在癌症研究领域的重大影响力，正如 2018 年诺贝尔医学奖授予 ICI 免疫疗法概念的两位免疫学家 James Allison 和 Tasuku Honjo 3 所表明的那样。
研究论文 kin17 缺乏通过调节 Caspase 3、PARP 和 Bcl-2 家族蛋白促进宫颈癌细胞凋亡
背景 .由于晚期宫颈癌的治疗手段不具特异性以及缺乏分子靶向药物，晚期宫颈癌的治疗仍具有较大的挑战性，寻找新的宫颈癌治疗生物标志物十分必要。方法 .本研究通过转染携带KIN17 siRNA的重组慢病毒载体，构建kin17敲低的宫颈细胞株HeLa和SiHa，并用嘌呤霉素进行筛选。通过荧光观察和蛋白质印迹法检测建立的kin17敲低细胞。流式细胞术检测细胞凋亡和线粒体膜电位（MMP）。分光光度法检测caspase 3酶活性。蛋白质印迹法分析凋亡相关蛋白的表达谱。最后，我们利用生物信息学和蛋白质组学数据分析宫颈癌中的KIN相关基因。结果 .结果显示，转染基因沉默载体的HeLa和SiHa细胞中kin17的荧光阳性率较高（> 90%），基因沉默效率较高（> 65%）。此外，kin17的缺失分别使HeLa和SiHa细胞的MMP降低和凋亡率增加。此外，敲低kin17可以增强HeLa和SiHa细胞中caspase 3酶活性，增加裂解PARP和Bim的表达，同时降低Bcl-xL和磷酸化BAD的表达。宫颈癌KIN相关预后基因的鉴定显示，共构建了5个基因（FZR1、IMPDH1、GPKOW、XPA和DDX39A）用于该风险评分，结果显示CTLA4表达与风险评分呈负相关。结论。我们的研究结果表明，kin17 敲低可通过靶向 caspase 3、PARP 和 Bcl-2 家族蛋白促进宫颈癌细胞凋亡。此外，kin17 可以通过线粒体途径调控癌细胞凋亡，可作为调节宫颈癌细胞凋亡的新型治疗靶点。