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基因组资源联盟中央基础设施的更新。
基因组资源联盟 (Alliance) 是一个可扩展的知识库联盟，专注于深入研究的模式生物的遗传学和基因组学。联盟由独立的知识中心组成，与其研究社区和集中式软件基础设施有着密切的联系，我们将在此讨论。联盟中目前代表的模式生物是芽殖酵母、秀丽隐杆线虫、果蝇、斑马鱼、青蛙、实验室小鼠、实验室大鼠和基因本体论联盟。该项目正处于快速发展阶段，旨在协调知识、存储知识、分析知识并通过网络门户、直接下载和应用程序编程接口 (API) 将其呈现给社区。在这里，我们关注过去 2 年的发展。具体来说，我们添加并增强了用于浏览基因组 (JBrowse)、下载序列、挖掘复杂数据 (AllianceMine)、可视化途径、文献全文搜索 (Textpresso) 和序列相似性搜索 (SequenceServer) 的工具。我们增强了现有的交互式数据表，并添加了一个交互式旁系同源物表，以补充我们对直系同源物的表示。为了支持单个模型生物群落，我们实施了物种特定的“登陆页面”，并将很快添加疾病特定的门户；此外，我们还支持在 Discourse 软件中实现的公共社区论坛。我们描述了我们在支持管理的中央持久数据库方面的进展、支持协调的数据建模，以及在实现集成人工智能和机器学习 (AI/ML) 的最先进的文献管理系统方面的进展。
逆转整个神经系统
摘要：有许多关于如何由神经元控制行为的理论。测试和完善这些理论将很大程度上促进。此外，模拟神经系统本身就是系统神经科学中的大梦想之一。但是，这样做需要我们确定每个神经元的输出如何取决于其输入，这是我们称之为反向工程的过程。目前对哺乳动物神经系统的关注，但是这些大脑令人难以置信，仅允许记录微小的子系统。在这里，我们认为，系统神经科学的时间已经成熟，可以努力进行较小的系统，而秀丽隐杆线虫是理想的候选系统，因为既定的餐水生理学技术可以捕获和控制每个神经元的活性并扩展到成千上万的实验。可以组合跨种群和行为的数据，因为整个个体神经系统在形式和功能上都在很大程度上保守。现代基于机器学习的建模应该可以对秀丽隐杆线虫的脑状态和行为的令人印象深刻的广度进行模拟。对整个神经系统进行逆向工程的能力将使人工智能系统和所有系统的设计有益于神经科学的设计，从而实现基本见解以及新的方法来研究逐渐更大的神经系统。
秀丽隐杆线虫幼虫发育过程中miRNA积累的动力学
抽象在时间和空间控制的积累中是microRNA（miRNA）在各种发育过程中的功能的基础。在秀丽隐杆线虫中，这是通过颞型mirnas lin-4和let-7的e x增强的，但是对于大多数miRNA，d e v elopmental e xpres-sion模式仍然很差。的确，e x ppermimentserv ed long fall liv es ma y限制了可能的动力学。在这里，我们在秀丽隐杆线虫中介绍了高胚胎发育的miRNA表达。我们使用数学模型来探索潜在的机制。对于Let-7，我们可以通过节奏转录和通过RNA结合蛋白LIN-28对前体处理的节奏转录和特定阶段的调节结合来解释并实验确认。相比之下，Se v eral其他miRNA的动态不能仅通过调节生产率来解释。具体而言，示出了振荡转录和miR-235的振荡性转录和rh ythmic deca y rh ythmic积累，这是其他动物中miR-92的直系同源的。我们证明，miR-235和其他miRNA的衰变取决于EBAX-1，以前与目标指导的miRNA降解有关（TDMD）。综上所述，我们的结果提供了对动态miRNA衰变的见解，并建立了研究d v elopmental功能和作用于miRNA的调节机制的资源。
使用机器学习预测职业足球运动员的非接触式伤害
神经退行性疾病通常以线粒体功能障碍为特征。在阿尔茨·海默（Alz Heimer）氏病中，异常的tau磷酸化破坏了线粒体，这是一种从线粒体网络中选择性去除的质量控制程序。发生这种情况的确切机制尚不清楚。以前，我们表明在THR-231突变为谷氨酸的Tau模仿疾病早期表达的阿尔茨海尔族人相关的磷酸 - 磷酸 - 磷酸 - 磷酸 - 磷酸 - 磷酸 - 磷酸 - 磷酸 - 有选择地抑制了秀丽属caenorhabditis elegans的氧化应激诱导的凝血诱导的丝质。在这里，我们使用永生的小鼠海马神经元细胞系将其扩展到哺乳动物细胞中。具体而言，我们表明在Ser-396/404（EC）或THR-231/SER-235（EM）处的磷酸化Tau部分抑制了线粒体氧化应激的有效诱导剂Paraquat。更重要的是，免疫学和生化方法的结合表明，线粒体受体FKBP8的左旋液在表达EC或EM TAU突变体的细胞中对paraquat的响应显着降低，但在表达野生型Tau的细胞中却没有。相反，在存在Wildtype Tau和Tau突变体的情况下，少量处理导致线粒体受体Fundc1和BNIP3的水平降低。有趣的是，FKBP8在氧化应激诱导的线粒体期间非批量交通于内质网，我们的结果支持了一个模型，在这种模型中，这种运输受到疾病相关的TAU的影响，也许是通过直接相互作用的。我们对阿尔茨海默氏病中TAU病理学的分子机械性提供了新的见解，并突出了FKBP8受体，这是缓解神经退行性疾病中线粒体功能障碍的潜在靶点。
完整的果蝇中枢神经系统细胞定量揭示性别二态性
摘要 精确确定大脑细胞类型的数量和身份是详细概述中枢神经系统 (CNS) 基因和蛋白质表达的先决条件。然而，目前仅对秀丽隐杆线虫的神经系统实现了细胞数量的严格量化。本文，我们描述了一种协同分子遗传、成像和计算技术流程的开发，旨在实现高通量、精确定量，并以细胞分辨率对具有复杂细胞结构的完整组织（如大脑）中的基因表达报告基因进行定量。我们已采用该方法精确确定整个完整的果蝇幼虫 CNS 中的功能性神经元和神经胶质细胞的数量，结果发现神经元数量比之前预测的要少，神经胶质细胞数量要多。我们还发现在这个幼虫发育阶段，两性之间存在意想不到的差异，雌性 CNS 的神经元数量明显多于雄性。对我们的数据的拓扑分析表明，这种性别二态性延伸到 CNS 组织的更深层特征。我们还扩展了分析范围，以量化整个中枢神经系统中电压门控钾通道家族基因的表达，并发现丰度方面的巨大差异。我们的方法能够可靠而准确地量化完整器官内细胞的数量和定位，从而促进对细胞身份、多样性和基因表达特征的复杂分析。
协调基因组资源联盟中的模型生物数据
基因组资源联盟（简称“联盟”）由 7 个知识库项目共同努力而成：酵母菌基因组数据库、WormBase、FlyBase、小鼠基因组数据库、斑马鱼信息网络、大鼠基因组数据库和基因本体资源。联盟致力于提供多种益处：为这些项目服务的各个社区提供更好的服务；为所有生物医学研究人员、生物信息学家、临床医生和学生提供统一的数据视图；以及提供更可持续的基础设施。联盟已统一了跨生物体数据，以提供基因功能、基因表达和人类疾病相关性的有用比较视图。比较视图的基础是直系同源关系的共享调用和通用本体的使用。关键的数据类型是等位基因和变异、基于基因本体注释的基因功能、表型、与人类疾病的关联、基因表达、蛋白质-蛋白质和遗传相互作用以及参与途径。信息呈现在统一的基因页面上，便于轻松总结所涵盖的 7 种生物（芽殖酵母、线虫秀丽隐杆线虫、果蝇、家鼠、斑马鱼、褐家鼠和人类）中每种基因的信息。统一的知识可在 alliancegenome.org 门户网站上免费获取，以可下载文件和 API 的形式提供。我们希望其他现有和新兴知识库能够加入这一努力，提供每个知识库目前提供的有用数据和功能的统一。
加州大学圣克鲁斯分校
生长素诱导降解 (AID) 系统已成为一种强大的工具，可有条件地消耗多种生物体和细胞类型的蛋白质。在这里，我们描述了一种工具包，用于增强秀丽隐杆线虫中 AID 系统的使用。我们已经生成了一组单拷贝、组织特异性（生殖系、肠道、神经元、肌肉、咽喉、皮下组织、接缝细胞、锚细胞）和全体细胞 TIR1 表达菌株，这些菌株携带共表达的蓝色荧光报告基因，以便在实验中使用红色和绿色通道。这些转基因被插入常用的、特征明确的基因座中。我们证实，我们的 TIR1 表达菌株对几种核和细胞质 AID 标记的内源性底物产生了预期的消耗表型。我们还构建了一组质粒，用于构建修复模板，以通过 CRISPR/Cas9 介导的基因组编辑生成荧光蛋白::AID 融合。这些质粒与秀丽隐杆线虫群体中常用的基因组编辑方法（Gibson 或 SapTrap 组装质粒修复模板或 PCR 衍生的线性修复模板）兼容。这些试剂将共同补充现有的 TIR1 菌株，并促进快速和高通量的基因荧光蛋白::AID 标记。这组新的 TIR1 表达菌株和模块化、高效的克隆载体可作为直接组装 CRISPR/Cas9 修复模板的平台，用于条件性蛋白质消耗。
保持健康和裸身寿命的秘诀...
[2023年11月17日收到； 2024年1月6日修订； [2024年1月9日接受]摘要：健康与长寿是人类的梦想和医学界的主要领域。裸痣大鼠（NMR）是一种独特的鼠动物，寿命极长（超过38年），几乎没有衰老的迹象，例如生殖下降，神经退化性疾病和癌症。他们为我们提供了预防与年龄有关的疾病的宝贵观点。本综述系统地总结了衰老抗性中裸鼠大鼠不同系统的特征，并进一步利用了衰老抗性的机制形成了基因组，端粒，蛋白质回收，代谢和氧化应激态度。作为一种与人类相似的物种，不能排除在合理的有效性，安全性和道德评估之后，将在医疗转型中发展出裸mole大鼠的主要基因，以实现人类健康和寿命的梦想。关键词：裸露的痣老鼠，衰老，ROS，基因组，新陈代谢寿命和健康应该是所有人的主要目标。慢性疾病的发生通常与衰老[1]呈正相关，例如癌症，心血管疾病和神经变性[2-4]。在模型动物中进行了许多研究，例如caenorhabditis elemants和Lab小鼠，例如CGAS/STING途径和MTOR途径[5，6]。这些动物在药物评估和机理研究方面非常出色，但是在提供新的观点以与年龄相关的疾病相抵抗与年龄相关的疾病的局限性。裸mole大鼠（NMR）是一种独特的鼠动物，寿命极长（超过38年）[6]，揭示了诸如生殖下降[7]，阿尔茨海默氏病[8]和癌症[9]等衰老的迹象。因此，必须找到有效的基因，环境和药物干预措施来延迟衰老，改善功能损失并减少
二甲双胍调节骨髓基质细胞在糖尿病小鼠中加速骨骼愈合
抽象映射神经递质身份对神经元是理解神经系统中信息流的关键。它还为研究神经元身份特征的发展和可塑性提供了宝贵的入口点。在秀丽隐杆线虫神经系统中，神经纤维 - 米特的身份在很大程度上是通过编码神经递质生物合成酶或转运蛋白的神经递质途径基因的表达模式分析来分配的。但是，其中许多作业都依赖于可能缺乏相关顺式调节信息的多拷贝记者转基因，因此可能无法提供神经递质使用情况的准确图片。我们分析了秀丽隐杆线虫中所有主要类型的神经递质（谷氨酸，乙酰胆碱，GABA，5-羟色胺，多巴胺，多巴胺，酪胺和章鱼胺）中所有主要类型的神经递质的16个CRIS/CAS9工程敲入报告菌株的表达模式。我们的分析揭示了这些神经递质系统在神经元和神经胶质中以及非神经细胞中的新颖位点，最著名的是在性腺细胞中。所得表达的地图集定义了可能仅是神经肽的神经元，它基本上扩展了能够共同传播多个神经递质的神经元的曲目，并鉴定了单胺能神经植物的新颖位点。此外，我们还观察到单胺能合成途径基因的异常共表达模式，这表明存在新型单胺能发射器。我们的分析导致迄今为止，神经递质使用量最广泛的全动物范围图构成了最广泛的全动物范围图，为更好地理解秀丽隐杆线虫中神经元通信和神经元身份规范铺平了道路。
使用 unc-58 选择标记的混淆凸显了对共 CRISPR 基因进行基因分型的重要性
使用模型遗传生物秀丽隐杆线虫 (C. elegans)，人们在提高 CRISPR/Cas9 编辑效率方面取得了多项进展。我们在此报告了 co-CRISPR“标记”基因的使用：发生过 co-CRISPR 事件的线虫具有明显的、可见的表型，这有助于选择携带目标基因中 CRISPR 事件的线虫。然后通过与野生型杂交去除 co-CRISPR 基因中的突变，但如果 CRISPR 和 co-CRISPR 基因难以分离，则这可能具有挑战性。但是，如果所选线虫呈现野生型并且是从一窝中选出的，则分离出 co-CRISPR 修饰基因可能不那么困难。在这些窝中，单个注射线虫的后代中有很大一部分表现出 co-CRISPR 表型，表明 CRISPR 效率高。这样可以产生在目标基因位点含有所需突变但不带有 co-CRISPR 突变的线虫。使用此方法，我们成功地在秀丽隐杆线虫 nlg-1 基因中产生了离散突变。然而，在对 nlg-1 基因进行测序以验证编辑的过程中，我们发现在 co-CRISPR 基因 unc-58 处发生了基因组重排，通过目测观察，这些重排在表型上是无声的，但却导致以挣扎行为评分的运动能力显著降低。这突出表明，在下游基因功能分析之前，应仔细考虑 co-CRISPR 介导的基因变化的隐藏后果。鉴于此，我们建议在利用表型选择作为流程一部分的 CRISPR 程序之后对 co-CRISPR 基因进行测序。