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转移性去势抵抗性前列腺癌的靶向治疗：哪些数据？
摘要：前列腺癌是全球第二大最常见的癌症，也是男性癌症相关死亡的第五大原因。尽管在治疗去势敏感性前列腺癌方面取得了重大进展，但大多数患者在接受中位治疗时间 18-48 个月后会发展为去势抵抗性疾病。向去势抵抗状态的转变可能依赖于替代的生存途径，其中一些与雄激素非依赖性机制有关。尽管已有几种药物获批用于治疗这种疾病，但转移性去势抵抗性前列腺癌 (mCRPC) 仍然是一种致命疾病。最近的研究揭示了一些复杂的途径，这些途径是现有治疗的遗传和获得性耐药机制的基础。更好地了解这些途径可能会通过提供创新的治疗靶点来显著提高生存率。本综合综述试图概述新型靶向疗法的最新进展和近期的发展方向。
Trpm8 在人类和小鼠去势抵抗性前列腺腺癌中的表达为基于 TRPM8 的靶向疗法的临床前开发铺平了道路
摘要：转移性前列腺癌 (mPCa) 是美国和欧洲癌症相关死亡的主要原因之一。雄激素剥夺是 mPCa 的一线疗法；然而，不可避免地会出现对治疗的抵抗，并且疾病会发展到无法治愈的去势抵抗阶段。定义新的靶向疗法对于建立创新且更有效的个性化肿瘤治疗方案是必不可少的。我们使用了 PCa 的基因工程小鼠模型和人类样本来表征 TRPM8 阳离子通道在激素幼稚和去势抵抗性肿瘤中的表达。我们发现 Trpm8 表达标记了惰性 (Pten 缺失) 和侵袭性 (Pten/Trp53 双缺失和 TRAMP) 小鼠前列腺腺癌。重要的是，小鼠和人类去势抵抗性 PCa 都保留了 TRPM8 蛋白表达。最后，我们测试了 TRPM8 激动剂 D-3263 与恩杂鲁胺或多西他赛联合使用对侵袭性小鼠 PCa 细胞系活力的影响。我们的数据表明，D-3263 显著增强了恩杂鲁胺和多西他赛在 TRAMP-C1 和 TRAMP-C2 PCa 细胞系中的促凋亡活性。总之，本研究为临床前体内测试 TRPM8 靶向性提供了基础，这是一种实施晚期 PCa 标准治疗疗效的新策略。
组蛋白赖氨酸去甲基化酶 KDM4B 的治疗靶向阻断去势抵抗性前列腺癌的生长
对照载体转染的 LNCaP-ctl 细胞（图 1C）。为了测试 KDM4B 在 PCa 进展中的临床相关性，我们对接受雄激素剥夺疗法的局部或转移性激素敏感性 PCa（AJCC III 期和 IV 期）患者的前列腺活检组织样本进行了 KDM4B 表达染色。在肿瘤样本中观察到显著的 KDM4B 染色，而在正常组织中发现的染色很少（图 1D）。KDM4B 表达较高的患者的存活率明显较短（图 1E）。我们在体内测试了 KDM4B 过表达的影响。在注射 LNCaP-4B 细胞的小鼠中观察到 30% 的肿瘤形成率，而注射对照 LNCaP-ctl 细胞的小鼠没有肿瘤（图 1F）。LNCaP-4B 细胞未能在阉割动物中形成肿瘤（未显示数据）。
转移性cast割的当前和新兴疗法 -
1美国24143； 3 Rogel Center，MU 48109，美国；单元。癌症。欧洲大学Eury。 fcounago@gmail。电话。： +34-6585839
非转移性去势抵抗性前列腺癌
I. 引言 本指南向申办方提供了关于在 FDA 监管的药物或生物制品 2 的非转移性去势抵抗性前列腺癌 (nmCRPC) 开发项目的临床试验中使用无转移生存期 (MFS) 作为终点的建议。本文件的内容不具有法律效力，也不以任何方式约束公众，除非明确纳入合同。本文件仅旨在向公众澄清法律规定的现有要求。除非引用特定的监管或法定要求，否则 FDA 指南文件（包括本指南）应仅被视为建议。机构指南中的“应该”一词的使用意味着建议或推荐某事，但不是要求。 II. 背景 非转移性去势抵抗性前列腺癌的定义是，尽管睾酮水平已达到去势水平，并且没有转移性疾病的放射学证据，但前列腺特异性抗原 (PSA) 仍升高。尽管早期发现局部前列腺癌，且手术和放疗技术不断进步，但许多患者在接受局部治疗（如手术、放疗）、后续挽救性治疗（如果接受局部复发性疾病治疗）和后续雄激素剥夺治疗后，PSA 仍会持续升高。nmCRPC 患者在检测到 PSA 升高后，病程可能会延长，直到记录到远处转移或死亡。如此长的评估期（患者可能接受多种治疗）
与抗...
仍要求对无法接受LU-177或RA-223治疗的患者进行转移性cast割前列腺癌（MCRPC）的有效且经济的治疗策略。越来越多地讨论了作为具有成本效益且节省时间的替代药物替代药物的传统药物开发替代品。质子泵抑制剂（PPI），如帕特拉唑唑，通常用作抗酸剂，也已被证明通过在多个癌细胞系中诱导凋亡来有效地在癌症化学预防中有效。维生素C是人体的必不可少的微量营养素，已被提出为潜在的抗癌剂。在这种情况下，我们是否研究了维生素C和pantraprazole的组合，用于管理转移性cast割 - 耐药性前列腺癌（MCRPC）。使用六个选择的人腺癌细胞系来研究吡喃吡唑对癌细胞微环境的影响（细胞外pH和外泌体的产生）。在多样化的处理后，分析了PC3异种移植物中肿瘤生长和肿瘤18F-FDG的摄取。我们的体外结果表明，通过调节pH值和癌细胞中外泌体的产生，pantraprazole增强了维生素C的细胞毒性活性。此外，由于pantoprazole在略微酸性的pH值下更有效，因此pantraprazole和维生素C的协同作用是pH依赖性的。在体内，使用pantraprazole和维生素C的联合治疗比单独使用维生素C或pantraprazole治疗产生更好的治疗结果，如肿瘤的生长和18F-FDG的摄取所示。因此，我们建议与维生素C结合使用的pantraprazole可能是管理MCRPC的可能策略。
转移性结直肠癌中肿瘤微环境的治疗靶向
简单摘要：目前，没有治疗可以治愈晚期转移性前列腺癌的患者。前列腺特异性膜抗原是大多数前列腺癌细胞膜表面过表达的一种蛋白质。回顾了靶向前列腺癌过表达前列腺特异性膜抗原的靶向α粒子辐射疗法快速发展的临床前和临床经验。靶向α治疗采用放射性核素发射高能α粒子（细胞毒性有效载荷），该粒子螯合到小分子或旨在靶向前列腺特异性膜抗原抗体的单克隆抗体。在这篇综述中，我们总结了α发射放射性核酸盐的可用性（Terbium-149，Astatine-211，Bismuth-212（Lead-212）（Lead-212），BiSmuth-212，biSmuth-213，radium-223，radium-223，actinium-225，actinium-225，thorium-227，thorium-227），以及小分子和替代物的近距近代。使用人类前列腺癌动物模型的研究局限性准确预测患者的效率和毒性。我们也试图批判性地讨论与物流和供应方面相关的障碍，而在不同的α发射前列腺特异性膜抗原抗原靶向放射性药物之间。最后，我们讨论了针对前列腺膜抗原靶向α疗法的潜在，局限性和未来观点。
Rucaparib 治疗携带 BRCA1 或 BRCA2 基因变异的转移性去势抵抗性前列腺癌患者
一项 II 期研究评估了 rucaparib 对伴有 DDR 缺陷的 mCRPC 患者的疗效。该研究招募了年龄在 18 岁及以上的男性，经组织学或细胞学确诊为 mCRPC，东部肿瘤协作组体能状态为 0 或 1，且器官功能正常。符合条件的患者在 BRCA1、BRCA2 或另一个预先指定的 DDR 基因中存在有害的种系或体细胞改变，这些改变可能赋予对 PARP 抑制的敏感性，并且在接受一至两种针对前列腺癌的下一代 AR 靶向治疗和一种针对去势抵抗性疾病的紫杉烷类化疗后病情出现进展。患者必须同时接受促性腺激素释放激素类似物治疗或接受过双侧睾丸切除术。排除之前接受过 PARP 抑制剂、米托蒽醌、环磷酰胺或铂类化疗或患有活动性继发性恶性肿瘤的患者。患者入组时不考虑可测量的疾病状态（补充数据）。完整的资格标准在方案中进行了描述（补充数据）。