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癌症治疗中PD-1/PD-L1检查点抑制剂的当前景观和未来方向
免疫检查点参与控制免疫反应的激活或抑制，并与免疫细胞表面上的受体有关[1]。一种免疫疗法的类型由免疫检查点抑制剂（ICI）表示，该抑制剂具有通过阻断T淋巴细胞的细胞表面受体来刺激抗肿瘤免疫反应的功能[2]。PD-1/PD-L1和CTLA-4分子的阻塞代表了近年来使用的两种最有前途的检查点抑制策略[3]。尤其是，PD-1在响应T细胞介导的过程的编程细胞死亡信号中起着至关重要的抑制作用[4]。它在肿瘤微环境（TME）内的不同类型的免疫细胞中广泛表达。在PD-1与其配体PD-L1结合期间，抑制信号会传递，从而导致T细胞抑制作用，并最终耗尽[5]。PD-1主要起作用肿瘤进展后期的T细胞活性，这与CTLA-4不同，CTLA-4相反，在肿瘤生长的早期阶段调节T细胞活性[6]。即使ICI是一种免疫疗法的快速发展的类型，也存在许多未解决的问题，可能会限制其使用和效率。例子是肿瘤对治疗的第一次治疗（初级抗药性）的反应，或者在反应的第一阶段（获得的抗药性）后治疗在30％的黑色素瘤患者中观察到的，在治疗开始时，在30％的患者中观察到，在治疗的开始时，在抗药性开始时会出现抗药性，因此在治疗过程中得到了反应良好。因此，尽管观察到一小部分癌症患者发现了长期反应，但大多数患者表现出非反应，或者尽管以前的肿瘤缓解，但可能会耐药性[8，9]。尽管ICIS抗性的分子机制尚未完全阐述，但普遍认为，ICIS耐药性归因于肿瘤固有机制之间的相互作用，肿瘤微环境（TME）和宿主相关因素[10]。可能的原因包括PD-L1的低或没有表达，肿瘤突变负担和表观遗传修饰，关键信号通路的改变以及宿主中的肠道细菌物种[11]。对抵抗机制的深入而全面的探索对于开发克服抗药性和提高ICI功效的治疗方法至关重要。以及电阻的局限性，在ICIS使用时需要注意的另一个重要事件是发生与免疫相关的不良事件（IRAE）发生。这些副作用可以在免疫疗法治疗期间早期或晚期表现出来，并发生在不同的频谱和等级[12]。IRAE可能会有所不同，具体取决于免疫疗法的类型，患者的敏感性以及肿瘤部位。毒性可以是系统性的，皮肤病学，胃肠道和内分泌，尽管皮肤和结肠是最常受影响的器官[13]。这些结果强调了监测毒性演变随时间的重要性。来自一项关于伊拉斯频谱和等级的多中心研究的最新数据表明，伊拉斯晚期（即经过12个月的ICI治疗后）在长期响应者中很常见，并且它们以不同的表现形式出现[12]。
2021; 12（12）：3741-3753。 doi：10.7150/jca.52103研究论文KIF11在结直肠癌中上调，沉默损害肿瘤的生长和
1。基因组学研究中心（肠道微生物群的关键实验室和海伦吉安根省的药物基因组学，中国生物医学 - 药剂师的国家主要实验室），哈尔林医科大学，哈尔滨医科大学，哈尔宾，150081，中国。2。冰冻区心血管疾病（NKLFZCD）的国家主要实验室，哈尔滨医科大学，哈尔滨，150081，中国。3。Harbin医科大学 - 卡尔加里·卡明学院医学中心感染与基因组学中心，哈尔滨医科大学，哈尔滨，150081年，中国。 4。 加拿大卡尔加里大学生物化学与分子生物学系，加拿大T2N 4N1。 5。 加拿大卡尔加里大学，卡尔加里大学免疫学和传染病系微生物学系，加拿大T2N 4N1。 6。 抗肿瘤药理学司，上海医学学院，中国科学院上海医学研究所，上海，上海，201203年，中国中国科学学院。Harbin医科大学 - 卡尔加里·卡明学院医学中心感染与基因组学中心，哈尔滨医科大学，哈尔滨，150081年，中国。4。加拿大卡尔加里大学生物化学与分子生物学系，加拿大T2N 4N1。5。加拿大卡尔加里大学，卡尔加里大学免疫学和传染病系微生物学系，加拿大T2N 4N1。6。抗肿瘤药理学司，上海医学学院，中国科学院上海医学研究所，上海，上海，201203年，中国中国科学学院。
前瞻性临床试验，以提高免疫检查点抑制剂毒性的研究
癌症免疫疗法基于以下原则：患者可以利用患者自身的免疫系统拒绝恶性肿瘤。免疫癌症的概念是通过免疫监测来消除许多早期癌症的概念，并通过免疫剂量小鼠的实验和免疫疾病个体的流行病学研究来支持[1]。癌细胞必须变得较少的免疫原性或禁用免疫学成分，以生存并分布在整个体内。目前在诊所或开发中使用了许多癌症抗药性技术，例如细胞因子，细胞疗法，用于基因转移的病毒载体和基于抗体的疗法[2]。总的来说，这些治疗方法代表了癌症治疗的范式转移，它通过靶向宿主免疫反应中的关键途径和细胞类型而不是癌细胞，并且已经成功地改善了固体瘤和血液学恶性肿瘤患者的临床结果[3-6]。抗原特异性T细胞受体和辅助受体是激活T细胞的信号的传递所必需的[7]。这些附件受体可增强或抑制TCR介导的信号。辅助受体CTLA-4和PD-1（被激活的T细胞）充当负调节剂，可抑制T细胞响应[8]。通常，“免疫检查点阻滞”一词是指通过使用拮抗单克隆抗体来促进T细胞免疫的治疗策略[9]。免疫检查点抑制剂调节免疫系统，这样做可以沉淀一组独特的副作用，称为免疫相关的不良事件（IRAE）。这些与传统化学治疗剂的毒性不同，由于其免疫机制[10-12]。iraes可以影响皮肤（例如，维多利戈和自身免疫性皮炎）[12]，胃肠道（gi）区域（结肠炎）[13]，肺（肺炎）[14-16] [14-16]，内分泌器官（胸骨炎，甲状腺炎或过度蛋白质肾上腺抑制作用，肾上腺肾上腺肾上腺肾上腺抑制作用，或抑制性肾上腺肾上腺肿瘤，或不适症状肾上腺炎，垂体炎）[17，18]，肌肉骨骼系统（关节炎，肌炎）[19]，肾脏（肾炎）[20] [20]，肝脏（肝炎）[21]，中枢或周围神经系统（神经性病，脑病，脑炎）[22] [22]，以及眼睛炎炎/IRIPIS/IRIPIS [23] [23];
慢性结肠炎与结直肠癌之间的检查点
摘要：炎症性肠病（IBD）是一组因对宿主肠道菌群的异常免疫反应而引起肠道炎症和病变的疾病。皮质类固醇、抗炎药和抗生素通常用于减少非特异性炎症和复发率；然而，这些治疗随着时间的推移是无效的。患有慢性结肠炎的患者更容易患上结直肠癌，尤其是那些结肠炎持续时间较长的患者。由于副作用，化疗的使用往往受到限制，导致疗效降低，迫切需要改进治疗方法并确定新的治疗靶点。近年来，癌症免疫治疗取得了重大进展，主要分为癌症疫苗、过继性细胞免疫治疗或免疫检查点阻断疗法。检查点标记在癌细胞上表达以逃避免疫系统，因此检查点抑制剂在过去 5-10 年里改变了癌症治疗。免疫检查点抑制剂在单一疗法和联合疗法中均产生了持久的临床反应。维尼小鼠是自发性慢性结肠炎的可行模型，其免疫反应与人类 IBD 相似。确定这些小鼠组织中检查点标记的表达水平将有助于深入了解疾病的发生、发展和癌症。此类信息将有助于识别新的检查点标记，并开发使用或不使用免疫检查点抑制剂或疫苗的治疗方法，以减缓或阻止疾病进展。
免疫检查点抑制剂治疗肝癌
摘要：肝脏在其作为填充系统的作用中保持免疫耐受性与激活之间保持平衡。慢性炎症破坏了这种免疫微环境，从而允许癌症的兴起和进展。肝细胞癌（HCC）是在慢性肝病的情况下通常诊断出的肝肿瘤。早期诊断出，主要治疗方法是手术切除，肝移植或肝脏定向疗法。不幸的是，患有HCC的患者通常处于晚期或肝功能不佳，从而限制了选择。为了使事情进一步复杂化，大多数全身疗法在晚期疾病患者中相对有限且无效。最近，IMBRAVE150试验表明，与索拉非尼（Sorafenib）相比，Atezolizumab和Bevacizumab的组合与晚期HCC患者的生存率更好。因此，现在建议对这些患者进行第一线治疗。肿瘤细胞通过防止刺激性免疫受体的激活和结合抑制性免疫受体的蛋白质的上调来创建免疫耐受性环境。ICIS可以阻止这些相互作用并增强免疫系统的抗肿瘤功能。我们在此提供了ICI在HCC治疗中使用的概述。
浆细胞的RNA PD-L1和免疫检查点抑制剂疗法的存活中的转移性非小细胞肺癌
液体活检免疫生物标志物对ICI益处的预测不会受到这些组织测试局限性的限制，也可以轻松地通过治疗以及癌症复发和/或进展进行动态评估PD-L1表达。然而，通过酶连接的免疫吸附测定法对可溶性PD-L1进行可溶性PD-L1的测定尚未预测ICI益处。可溶性蛋白PD-L1的水平升高与ICI治疗的生存率较差有关[6,7]。分泌的PD-L1蛋白也已被证明包含诱饵PD-L1变体作为ICI治疗耐药性的介体（8）。循环肿瘤细胞PD-L1表达也不是基于血浆的免疫生物标志物。它与组织PD-L1表达的总体相关性较差，并且与预测性ICI治疗益处没有关系[9-10]。
使用钙网蛋白诱导纳米粒子克服对免疫检查点抑制剂治疗的抗性
摘要：纳米颗粒（NPS）具有将不良免疫原性肿瘤转化为含有的“热”靶标的能力。在这项研究中，我们研究了表达钙网固定蛋白的基于脂质体的纳米颗粒（CRT-NP）的潜力，以恢复CT26结肠肿瘤中对抗CTLA4免疫检查点抑制剂（ICI）的敏感性。我们发现，具有大约300 nm的流体动力直径的CRT-NP，在CT-26细胞中以剂量依赖的方式在CT-26细胞中诱导的免疫细胞死亡（ICD）约为+20 mV诱导的ZETA电位。与未处理的对照组相比，在CT26异种移植肿瘤的小鼠模型中，CRT-NP和ICI单一疗法都导致肿瘤生长中等减少。然而，与未经治疗的小鼠相比，CRT-NP和抗CTLA4 ICI的联合疗法导致肿瘤生长速率（> 70％）显着抑制。这种组合疗法还重塑了肿瘤微环境（TME），从而达到了抗原呈递细胞（APC）的效果增加（例如树突状细胞和M1巨噬细胞），以及表达粒疗法B的大量T细胞，表达粒状B和CD4+ Foxp3的群体中的大量。我们的发现表明CRT-NP可以有效地逆转小鼠中对抗CTLA4 ICI治疗的免疫抗性，从而改善小鼠模型中的免疫治疗结果。
具有逻辑和时机正确性的实时系统的最佳检查点策略
实时系统容易受到诸如故障和攻击的对抗性因素的影响，从而导致严重的后果。本文提出了一个最佳检查点方案，以增强实时系统中的故障弹性，从而解决了逻辑一致性和定时正确性。首先，我们根据其依赖项将消息传递过程分配到有向的无环图（DAG）中，从而确保检查点逻辑一致性。然后，我们识别DAG的临界路径，代表最长的顺序路径，并沿此路径分析最佳检查点策略，以最大程度地减少整体执行时间，包括检查点开销。故障检测后，系统将回到最近的有效检查点以进行恢复。我们的算法得出了最佳检查点计数和间隔，我们通过大量的模拟和案例研究评估其性能。结果表明，与模拟和案例研究中的无检查点系统相比，执行时间减少了99.97％和67.86％。此外，我们提出的策略优于先前的工作和基线方法，对于小规模任务，截止日期的成就率提高了31.41％和2.92％，大规模任务的截止日期率和78.53％和4.15％。
免疫检查点抑制剂的进展和挑战 -
摘要：免疫检查点抑制剂（ICI）是一种新型的抗肿瘤药物，可以通过阻止免疫检查点与配体的结合，从而增强T细胞的活性来实现抗肿瘤目标。同时，ICIS阻止了免疫检查点与其配体的结合，破坏了T细胞对自我抗原的免疫耐受性，这可能导致一系列免疫相关的不良事件（IRAE）。免疫检查点抑制剂诱导的垂体炎（IH）是相对罕见的IRAE。由于临床表现中缺乏特定的山脉，很难及时准确地诊断IH在临床实践中。但是，尚未对接受ICIS的患者进行不良事件的风险，尤其是IH。错过或延迟的诊断可能导致预后不良甚至不良临床结果。在本文中，我们总结了IH的流行病学，发病机理，临床表现，诊断和治疗。
锌指抑制剂可抑制免疫检查点分子，提高基因修饰 T 细胞的抗肿瘤活性
在 LV 介导的 ZF-R 递送至 CD3+ 细胞后，MHCI 和 CD5 抑制有效且持久。(A) CD5 基因 mRNA 敲低与 CD5 ZF-R 结合位点 (三角形) 的示意图；颜色越深表示抑制越强。选定的 CD5 ZF-R 以蓝色突出显示。(B) 生成了递送多达两个 ZFR 的 LV 粒子面板，以评估 CD3+ 细胞中的抑制效率。(C) 通过流式细胞术测量 NGFR+/MHCI- 和 NGFR+/CD5- CD3+ 细胞的百分比来量化 CD5 (左) 和 B2M (右) 抑制效率。(D) 通过监测注射到 NXG 小鼠体内 10 周的 NGFR+/MHCI- 和 NGFR+/CD5- CD3+ 细胞来评估 B2M 和 CD5 抑制的持久性。 (E) FACS 图显示注射前（左）和注射后 10 周在血液（中）和脾脏（右）中转导的 CD3+ 细胞中同时出现的 MHCI 和 CD5 抑制。