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可以靶向蛋白质稳态通路的多个成分，与 VCP 抑制剂在卵巢癌中产生药物协同作用
摘要：蛋白质质量控制机制在癌症进展中发挥着重要作用，它提供适应性反应和形态稳定性，以应对全基因组拷贝数变异、非整倍体和构象改变的体细胞突变。这种对蛋白质质量控制机制的依赖产生了一种脆弱性，可以通过针对蛋白质质量控制机制的成分来利用这种脆弱性获得治疗益处。最近，含缬氨酸蛋白 (VCP)，也称为 p97 AAA-ATPase，已成为癌细胞中可用于药物治疗的靶点，以影响它们对蛋白质质量控制的依赖性。在这里，我们表明 VCP 抑制剂会在几种卵巢癌细胞系中诱导细胞毒性，这些化合物与米非司酮协同作用，米非司酮是一种先前被证明会诱导非典型未折叠蛋白反应的药物。虽然临床上可达到的剂量的米非司酮会诱导较弱的未折叠蛋白反应，但它会增强 VCP 抑制剂 CB-5083 的细胞毒性作用。从机制上看，米非司酮阻断了 ATF6 在内质网 (ER) 应激反应中的细胞保护作用，同时通过 HRI (EIF2AK1) 介导的信号转导途径激活 ATF4 和 CHOP 的细胞毒性作用。相反，CB-5083 通过 PERK (EIF2AK3) 介导的信号通路激活 ATF4 和 CHOP。这种组合激活了 ATF4 和 CHOP，同时阻断了 ATF6 提供的适应性反应，从而增强了细胞毒性作用和协同药物相互作用。
托法替尼介导的Janus激酶/信号转导子和转录激活子信号通路抑制对胶原蛋白生物合成的影响
摘要 目的：本研究旨在研究托法替尼抑制 Janus 激酶/信号转导和转录激活因子 (JAK/STAT) 通路对成纤维细胞培养中胶原生物合成的影响。材料和方法：BJ-CRL-1474®（皮肤）和 BRL3A®（肝脏）成纤维细胞培养物在合适的培养基中增殖。将托法替尼以 25、50、100、200、400 和 800 nM 的浓度施用于 96 孔烧瓶中增殖的成纤维细胞。使用酶联免疫吸附测定法测量金属蛋白酶组织抑制剂 1 (TIMP-1)、基质金属蛋白酶 3 (MMP-3)、转化生长因子 β 1 (TGF-β1) 和羟脯氨酸水平。结果：托法替尼对皮肤和肝细胞培养物有细胞毒性作用。托法替尼的细胞毒性作用始于 100 nM（p<0.05）。在 800 nM 时效果最强。托法替尼的时间依赖性细胞毒性作用在所有浓度下 72 小时后均显著高于 24 和 48 小时（p<0.05）。即使在 25 nM 的托法替尼浓度下，TGF-β1 水平也显著降低（p<0.05）。托法替尼给药后，MMP-3、TIMP-1 和羟脯氨酸水平显著下降（p<0.05）。结论：托法替尼以浓度依赖性方式抑制成纤维细胞培养物中的成纤维细胞增殖。然而，需要进一步进行广泛的动物和人体研究以确定这种影响的临床意义。
免疫检查点抑制剂引起的胆管炎 - 三个 - ...
免疫检查点抑制剂（ICI）在过去十年中改变了全身性抗癌治疗（SACT）的景观[1]。它们的使用与在各种人类实体瘤中的生存率提高有关，并且越来越多地延伸到转移性疾病的治疗中，甚至是新辅助设置[2，3]。最广泛使用的ICI靶向编程死亡（配体）1和细胞毒性T淋巴细胞4轴，可以用作单一疗法或组合。ICI的毒性特征与细胞毒性化学疗法的毒性不同，因为毒性较低，并且潜在的ICI诱导的免疫相关不良事件（IRAES）的范围更广泛，并且可能影响几乎任何器官系统。在没有高质量数据的情况下，一些稀有伊拉斯的临床指南仍然基于案例报告和专家意见[4]。iraes的评分是根据不良事件的常见术语标准5.0 [5]。
脑肿瘤和炎症标记：迷你审查
人体组织和细胞的炎症被描述为人体对其中任何异常活性的免疫反应。炎症过程涉及肿胀，体温升高以及向周围细胞的细胞毒性物质释放，从而导致身体组织的损伤或变性。6种炎性物质，例如活化的免疫细胞产生的物质，可能是细胞毒性的，并导致神经变性。头骨充当物理障碍，防止炎症引起的大脑肿胀影响大脑功能。7然而，在慢性损害的情况下，肿瘤浸润的免疫细胞会产生炎症介质，而不是从事肿瘤作用。8随着炎症过程，细胞受伤，炎症标记被释放到血浆中，如图1所示。慢性炎症是由持续性炎症引起的，脑组织内控制机制的失败将促进癌细胞的发展。
ph-804，一种intasyl自降低的RNAi化合物...
背景：NK细胞充当人体对癌细胞的第一道防线。他们迅速识别并杀死肿瘤细胞而无需事先暴露。使用NK细胞的产卵细胞疗法（ACT）显示出对血液癌的有望。这些细胞的细胞毒性活性受抑制受体的限制，这些受体降低了NK细胞介导的细胞毒性。克服这种抑制作用将允许在ACT和对实体瘤的潜在应用后产生更有效的抗肿瘤反应。，我们开发了一种新的稳定，自我保留的RNAi化合物（Intasyl™），该化合物（Intasyl™）结合了RNAi和反义技术的特征。intasyl化合物表现出有效的活性，稳定性，并且被细胞迅速有效地吸收。靶向抑制受体TigIT的内烷基pH-804在体外增强了扩展的人NK细胞的细胞毒性活性。
CD5通过树突状细胞的表达指导T细胞免疫并维持免疫疗法反应
简介：免疫检查点阻断（ICB）治疗，该治疗阻断了抑制性T细胞检查点分子，例如编程细胞死亡蛋白1（PD-1）和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）具有革命性的癌症治疗。尽管具有功效，但一半的接受治疗的患者反应良好，治疗后经历了疾病的进展。为了进一步改善免疫疗法结果，需要更好地了解免疫景观和肿瘤微环境（TME）。在这种情况下，树突状细胞（DCS）是一种功能多样的抗原呈递细胞系统，在ICB治疗期间通过诱导DE NOVO CD8 +细胞毒素和CD4 + Helper T细胞对癌症特异性抗原的诱导，在ICB治疗期间发挥了抗肿瘤反应的工具作用。但是，对于驱动有效T细胞免疫至关重要的特定DC特征以及组织中的子集成分如何影响对治疗的反应性。
SF3B1突变介导的H3B-8800 ...
剪接因子3b亚基1（SF3B1）参与了MRNA分支部位识别，是抗肿瘤抑制剂的靶标。在15％的慢性淋巴细胞性白血病（CLL）患者中观察到SF3B1中的突变，并且与预后不良有关，但它们的致病机制仍然很少了解。使用来自298个CLL肿瘤样品的深度RNA序列数据，以及等源性SF3B1 WT和K700E突变的CLL细胞系，我们表征了与SF3B1突变的sf3b1突变相关的靶标和前MRNA序列特征，包括在Map3K7 Gene Gene Resignal Resciental nf-nf-bectional sf3b1突变中的剪接位点。Using the H3B-8800 splicing modulator, we show, for the fi rst time in CLL, cytotoxic effects in vitro in primary CLL samples and in SF3B1 -mutated isogenic CLL cell lines, accompanied by major splicing changes and delayed leukemic in fi ltration in a CLL xenotransplant mouse model.H3B -8800表现出对SF3B1突变细胞的优先致死性，并与Bcl2抑制剂venetoclax保持了协同作用，从而支持SF3B1抑制剂作为CLL中新型治疗策略的潜在使用。
CD5通过树突状细胞的表达指导T细胞免疫并维持免疫疗法反应
简介：免疫检查点阻断（ICB）治疗，该治疗阻断了抑制性T细胞检查点分子，例如编程细胞死亡蛋白1（PD-1）和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）具有革命性的癌症治疗。尽管具有功效，但一半的接受治疗的患者反应良好，治疗后经历了疾病的进展。为了进一步改善免疫疗法结果，需要更好地了解免疫景观和肿瘤微环境（TME）。在这种情况下，树突状细胞（DCS）是一种功能多样的抗原呈递细胞系统，在ICB治疗期间通过诱导DE NOVO CD8 +细胞毒素和CD4 + Helper T细胞对癌症特异性抗原的诱导，在ICB治疗期间发挥了抗肿瘤反应的工具作用。但是，对于驱动有效T细胞免疫至关重要的特定DC特征以及组织中的子集成分如何影响对治疗的反应性。