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抗病毒药物研发：为下一次大流行做好准备
病毒，特别是 RNA 病毒，在世界卫生组织 (WHO) 目前列出的十大全球健康威胁中占据主导地位。该名单包括人类免疫缺陷病毒 (HIV) 引起的艾滋病、全球流感大流行、登革热病毒 (DENV) 以及埃博拉病毒 (EBOV) 和其他高威胁病原体引起的病毒性疾病：各种出血热、寨卡病毒 (ZIKV)、尼帕病毒、中东呼吸综合征冠状病毒 (MERS-CoV)、严重急性呼吸综合征冠状病毒 (SARS-CoV-1) 和疾病 X（“可能导致严重流行病的未知病原体”）。1 如今，疾病 X 毫无疑问就是由 SARS-CoV-2 引起的 COVID-19，SARS-CoV-2 是一种与 SARS-CoV-1 密切相关的冠状病毒，几乎可以肯定是源自中国马蹄蝠的一种人畜共患病。 2,3 虽然应对流感大流行的计划是全球当前的优先事项，但 2014 年西非爆发的埃博拉病毒病 (EBVD) 和 2015 年巴西出现的寨卡病毒疾病迅速蔓延至全球 84 个国家，这清楚地警告了潜在的威胁以及应对 RNA 病毒爆发的准备不足。4–6 SARS-CoV-2/COVID-19 大流行进一步暴露了缺乏可快速
一种有希望的登革热疫苗
全球有一半人口生活在登革热流行的地区 [1]。亚洲国家受影响最严重，报告的病例约占所有病例的 70% [2]。尽管大多数感染无症状或症状轻微，但会发展为重症登革热并导致死亡。登革热病毒 (DENV) 包含四种主要不同的血清型 (DENV1-4)。感染一种血清型会对该特定血清型产生长期免疫力，但对其他血清型只能产生短期免疫力。再次感染登革热是导致重症疾病的风险因素，但后续感染则并非如此 [3]。其原因尚不清楚，但通常归因于抗体依赖性增强 (ADE) [4]，即交叉反应抗体形成免疫复合物而不是中和病毒，导致病毒血症增加和疾病更加严重。在登革热疫苗开发中，考虑这一现象很重要，任何候选疫苗都应最好能诱导针对所有四种血清型的长期免疫力。目前有两种针对 DENV1-4 的减毒活四价疫苗，Dengvaxia ® 和 Qdenga ® 。Dengvaxia ® 基于黄热病核心，于 2015 年推出。临床研究表明，对病毒学确诊的登革热 (VCD) 的有效性为 60% [ 5 ]。然而，在随访的第三年，
有希望的登革热疫苗-Qdenga
世界一半的人口生活在存在登革热的地区[1]。亚洲国家受到最大影响，报告了所有病例中约有70％[2]。尽管大多数感染是无症状的或轻度的，但会发生严重的登革热和死亡。登革热病毒（DENV）构成四种主要的不同血清型（DENV1-4）。一种具有一种血清型的感染可导致对该特定血清型的长期免疫力，但仅针对其他血清型的短暂免疫。第二种登革热感染是严重疾病的危险因素，但随后的感染并非如此[3]。原因尚不清楚，但通常归因于抗体依赖性增强（ADE）[4]，其中交叉反应抗体形成免疫复合物，而不是中和病毒，从而导致病毒性增加和较高的SE Vere病。这种现象在登革热疫苗的发育中很重要，任何候选疫苗的疫苗应优选诱导所有四种血清型的长期免疫力。目前有两种活衰减的四位疫苗疫苗tar tar denv1-4，dengvaxia®和qdenga®。Dengvaxia®是基于黄热病主链的，于2015年引入。临床研究表明，对病毒学确认的登革热（VCD）的功效为60％[5]。但是，在随访的第三年
合成，在黄酮衍生物的硅和结构见解中，作为新的竞争性登革热NS2B/NS3蛋白酶抑制剂
摘要：登革热病毒（DENV）是一种属于Flaviviridae家族和Flavivivirus属的单链RNA病毒。登革热病毒感染可引起登革热出血热（DD），可能导致登革热出血热（DHF）。这项研究的主要目的是合成2'-甲氧基黄酮（2F）及其衍生物（TF2），并预测这些分子作为登革热病毒DENV-2 NS2B/NS3丝氨酸蛋白酶的结合取向。合成是使用搅拌方法进行的，它是从2'-羟基-2-甲氧基酮和过氧化氢作为起始材料开始的。2'-甲氧基黄酮（2F）以白色粉末的形式获得，产量为71.85％。此外，使用反流方法反应的1-溴-3-氯丙烷的化合物2F，以获得82.32％的白色晶体的形式获得化合物TF2。使用光谱分析i证实了合成化合物的分子结构。 e。 UV，FT-IR，1 H-NMR和13 C-NMR。基于分子对接和密度功能理论（DFT），证明化合物TF2可以用作潜在的登革热DEN2 NS2B/NS3丝氨酸蛋白酶蛋白酶抑制剂。这种策略是发现新药的早期阶段，然后可以用作登革热病毒抑制剂。
让共和党登上电视新闻的计划
纽约 9.6L18 洛杉矶 5.347 芝加哥 4.226 费城 3.526 波士顿 2.455. (小计 25.17 ) 旧金山 2.35 7 底特律 2.34 6 克利夫兰 2.11 5 华盛顿 1.67 5 匹兹堡 1.65 4 (ST 35.29) 圣。 St. Louis 1.47 5 Dallas - FW 1.37 6 Minn. 1.22 4 Seattle 1.14 5 Indianapolis 1.12 4 (ST 41.61) Houston 1.10 5 Baltimore 1.08 4 Atlanta 1.06 4 Cincinnati .97 49 Miami ST. 3 Buffalo .93 3 Mil·wauk ee .9 2 4 Kansas City .90 3 Memphis .89 3 ( ST 53.36) Sacramento .86 4 Portland .86 4 · Tampa - SP .8 4 4 Nashville .80 4 Provid e nce . 3 Birmingham .73 3 Denver .73 4 Columbus .71 3 Ne> '' Orl e ans .71 4 (ST 61.14) Charlotte .70 4 Grand Rapids .6 8 3 Alba ny ST .66 3 Syr a cu se .66 3 Louie Sville . av a il a ble at this
针对 RNA 病毒的非常规抗病毒药物的宿主细胞靶标
摘要：最近的 COVID-19 危机凸显了 RNA 病毒的重要性。该组中最突出的成员是 SARS-CoV-2（冠状病毒）、HIV（人类免疫缺陷病毒）、EBOV（埃博拉病毒）、DENV（登革热病毒）、HCV（丙型肝炎病毒）、ZIKV（寨卡病毒）、CHIKV（基孔肯雅病毒）和甲型流感病毒。除了产生逆转录酶的逆转录病毒外，大多数 RNA 病毒都编码 RNA 依赖性 RNA 聚合酶，这些聚合酶不包括分子校对工具，这是这些病毒在宿主细胞中繁殖时具有高突变能力的原因。加上它们能够以不同方式操纵宿主的免疫系统，它们的高突变频率对开发有效和持久的疫苗和/或治疗方法提出了挑战。因此，使用抗病毒靶向剂虽然是抗感染治疗策略的重要组成部分，但可能会导致选择耐药变体。宿主细胞复制和加工机制对于病毒的复制周期至关重要，并引起了人们对针对宿主机制的药物作为治疗病毒感染的治疗替代品的潜在用途的关注。在这篇综述中，我们讨论了具有抗病毒作用的小分子，它们针对许多 RNA 病毒感染周期不同阶段的细胞因子。我们强调重新利用 FDA 批准的具有广谱抗病毒活性的药物。最后，我们假设 ferruginol 类似物 (18-(邻苯二甲酰亚胺-2-基) ferruginol) 是一种潜在的宿主靶向抗病毒药物。
人类和动物模型中疫苗相关的增强疾病：疫苗开发的经验教训和挑战
抗击传染病需要开发安全有效的疫苗，以产生持久的保护性免疫力。在少数情况下，疫苗介导的免疫反应可能导致随后感染疫苗所针对的病原体时病理加剧。针对呼吸道合胞病毒 (RSV)、麻疹病毒 (MV)、登革热病毒 (DENV)、HIV-1、猿猴免疫缺陷病毒 (SIV)、猫免疫缺陷病毒 (FIV)、严重急性呼吸综合征冠状病毒 1 (SARS-CoV-1) 和中东呼吸综合征冠状病毒 (MERS-CoV) 的候选疫苗，在动物模型中，以及在少数情况下在人类中，报告或至少怀疑存在这种疫苗相关增强性疾病 (VAED)。尽管临床和流行病学证据缓解了这种担忧，但最初也提出了一些关于针对严重急性呼吸综合征冠状病毒 2 (SARS-CoV-2) 的疫苗的短期和长期安全性的担忧，该病毒正在导致持续的 COVID-19 大流行。尽管导致这种现象的机制尚未完全了解，但抗体依赖性增强 (ADE)、补体依赖性增强和细胞依赖性增强的个体和/或集体作用已被强调。本文，我们回顾了可能与 VAED 风险相关的机制，这些机制在评估疫苗安全性以及寻找可以缓解此类担忧的模型和免疫策略定义方法时都很重要。
论文类型（文章
摘要：感染的抗体依赖性增强 (ADE) 已成为许多病毒研究的关注点。它与感染的严重程度有关。ADE 由非中和抗体、亚中和浓度的抗体或交叉反应的非中和抗体介导。血浆疗法、B 细胞免疫和抗体疗法等治疗方法可能会引发 ADE。它也被视为疫苗开发的障碍。在包括登革热病毒 (DENV)、严重急性呼吸综合征 (SARS) 病毒、中东呼吸综合征 (MERS) 病毒、人类免疫缺陷病毒 (HIV)、埃博拉病毒、寨卡病毒和流感病毒在内的病毒中，ADE 的可能机制已被假设和描述。ADE 提高了有效感染表达补体受体或 Fc 受体 (FcR) 而不是病毒受体的细胞的可能性。当 FcR（特别是 Fc γ 受体）和/或补体系统（特别是补体 1q (C1q)）允许病毒-抗体复合物进入细胞时，就会发生 ADE。此外，ADE 会改变先天免疫途径以逃避裂解，从而促进病毒在产生病毒颗粒的细胞内复制。本综述讨论了 FcR 和下游免疫调节途径在 ADE 中的参与、补体系统和先天抗病毒信号通路修饰在 ADE 中的参与及其对促进病毒复制的影响。此外，我们还概述了迄今为止报告的不同病毒病例中的 ADE 模式。
AS03B 佐剂的安全性和免疫原性...
摘要。登革热病及其病原体登革热病毒 (DENV-1 – 4) 在热带和亚热带地区发病率很高。我们评估了试验性四价 AS03 B 佐剂登革热纯化灭活疫苗 (DPIV+AS03 B) 的三种给药方案。在这项 1/2 期观察者盲法安慰剂对照研究 (NCT02421367) 中，140 名健康成人按 1:1:2 的比例随机分配接受 DPIV+AS03 B，具体方案如下：0 – 1 个月 (M)、0 – 1 – 6 个月或 0 – 3 个月。参与者根据给药计划在 M0、M1、M3 和 M6 接受 DPIV+AS03 B 或安慰剂。主要目标是 1) 评估每次给药后 28 天 (D) 内 DPIV+AS03 B 的安全性； 2) 根据最后一次接种后 28 天对每种 DENV 类型 (DENV-1 – 4) 的中和抗体滴度，证明加强剂量 (0 – 1 – 6 M 对 0 – 1 M) 的附加值；并且，如果达到这一目标，3) 证明第一剂和第二剂之间间隔较长的好处 (0 – 1 M 对 0 – 3 M)。接种 DPIV+AS03 B 剂后，接种后 7 天内的不良事件 (AE) 往往比接种安慰剂更频繁；3 级 AE 的数量很少（DPIV+AS03 B 后为 £ 4.5%；安慰剂后为 £ 2.9%），各组之间没有明显差异。在每次接种后 28 天内，DPIV+AS03 B 后三剂（0 – 1 – 6 M）方案的意外不良反应发生率似乎高于两剂（0 – 1 M 和 0 – 3 M）方案。研究期间未报告与疫苗接种相关的严重不良反应，也未报告任何潜在的免疫介导疾病。所有三种方案均耐受性良好。两种主要免疫原性目标均已得到证实。0 – 3 M 和 0 – 1 – 6 M 方案比 0 – 1 M 方案更具免疫原性。
引用Possas C，Marques ETA，Oliveira A，Schumacher S，Antunes A和Homma A（2024）登革热疫苗最终游戏：为什么全球对指数的响应
登革热是一种复杂的arboviral疾病，可能在15世纪至17世纪在非洲的奴隶船上在美洲引入了美洲。登革热病毒（DENV）具有四种不同的亚型DENV1-4，属于Flaviviridae家族Flavivivirus属。严重的病例可以演变成登革热的出血热和登革热综合征，这些综合征通常是致命的，迄今为止尚无有效的治疗。近年来，全球报告了登革热病例的数量急剧增加，每年估计有1亿案病例，预计每3 - 4年一次爆发一次（1）。与全球情景有关的这种形成鲜明对比，与缺乏登革热疫苗可用性（2）来应对这种免疫接种需求。在我们的研究中，我们研究了当前的疫苗开发挑战，从知识治理的角度讨论了技术策略和生产规模，以克服这种僵局。最近在拉丁美洲和加勒比海国家的登革热爆发螺旋出现了很好的说明，案件和死亡人数的迅速增加。尽管以前成功地根除了伊德斯埃及埃及蚊子，但到1962年在美洲的18个国家 /地区，由于构想良好的大陆计划（1947-1970），但从1971年到1999年，蚊子的重新生产和恢复原状完全改变了该地区的流行病学情景。在巴西和拉丁美洲国家中已有近80％的全球案件报告。这些多方面因素已导致媒介的脱位和受感染的人群的发展自2023年初以来，巴西经历了严重的爆发，影响了巴西大多数国家，卫生部长从2024年1月至2024年6月，卫生部长报告了630万例登革热病例（DF）案件，数十年来最高的历史记录（3）。尽管如此，重要的是要强调，尽管在热带地区，这种流行病的集中度，但不应将登革热视为热带地区的独有。Aedes reintroduction and DF outbreak spirals in the Americas and other continents have been attributed to complex interactions of herd immunity with climatic and eco-social determinants, i.e., global warming, El Niño, accelerated urbanization, travel, migration, poverty, lack of basic sanitation, deforestation, and low priority given to vector control activities ( 4 ).