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原创研究核仁素靶向 AS1411 适体修饰胶束用于阿霉素和 miR-519c 的共递送以提高 Th
背景：多药耐药性 (MDR) 已成为癌症治疗的主要障碍，这主要是由于药物外排转运体的过度表达导致癌细胞对化疗药物的敏感性降低。基因治疗和化疗的结合被认为是通过逆转 MDR 效应来提高抗癌效果的潜在方法。材料和方法：通过乳液/溶剂蒸发策略构建 AS1411 适体功能化的胶束，用于同时共递送阿霉素和 miR-519c。以肝癌细胞系 HepG2 为模型，基于体外和体内主动靶向能力和对 MDR 的抑制探索胶束的治疗效果和相关机制。结果：通过以 AS1411 适体依赖的方式特异性识别核仁素，证明胶束具有良好的细胞摄取和肿瘤穿透能力。此外，miR-519c 抑制 ABCG2 介导的药物外排，显著提高阿霉素在细胞内的蓄积，从而有效抑制肿瘤生长。结论：胶束介导的阿霉素和 miR-519c 共递送提供了一种有希望的策略，通过主动靶向功能和 MDR 逆转来获得理想的抗癌效果。关键词：胶束，适体，核仁素，多药耐药，肿瘤靶向
靶向多胺通路——克服三阴性乳腺癌化学耐药性的“手段”
TNBC 2 的定义是雌激素、孕激素和 HER2 受体表达水平不具备临床可操作性，占所有乳腺癌的 15% 到 20%，但却是乳腺癌死亡的主要原因，尤其是年轻女性和非洲裔女性 ( 1 )。最近的发展扩大了部分 (但不是全部) TNBC 患者的治疗选择。这些包括针对携带种系 BRCA 突变患者的聚 (ADP-核糖) 聚合酶的药物抑制剂，以及针对 PD-L1 阳性 TNBC 患者的程序性死亡配体 1 (PD-L1) 抑制剂阿替利珠单抗与白蛋白结合型紫杉醇联合使用。尽管取得了这些进展，但细胞毒性化疗药物，如阿霉素 (Dox) 和顺铂 (CsP) 仍然是大多数 TNBC 患者的唯一选择 ( 2 )。由于这些患者的治疗选择较少，且治疗反应与生存期之间存在很强的相关性 ( 3 )，因此化疗反应对这些患者而言至关重要。值得注意的是，约三分之一对化疗有反应的 TNBC 患者的生存期与非 TNBC 患者的延长生存期相当 ( 4 )，这凸显出迫切需要找到让患者从无反应者转变为有反应者的方法。鉴于先前的证据表明多胺合成增加会促进肿瘤的发生和生长，作者试图回答是否可以针对多胺合成增加 TNBC 对化疗的敏感性。
大型 3D 乳腺癌球体 - SJSU ScholarWorks
摘要：传统上，二维 (2D) 单层细胞培养模型因其易用、简单和低成本而被用于研究体外条件。然而，最近，三维 (3D) 细胞培养模型得到了广泛研究，因为它们为研究各种疾病行为、细胞活动和药物相互作用提供了更好的生理相关性。通常，小尺寸的肿瘤球体模型 (100-500 µ m) 用于研究各种生物和物理化学活动。更大的毫米级球体模型对于模拟原生肿瘤微环境 (TME) 越来越受欢迎。在这里，我们评估了使用无喷嘴、超高分辨率打印机制作的支架生成的超大球体模型 (~2000 µ m) 的使用情况；这些模型用于评估分子阿霉素 (DOX) 和两种 Doxil ® 类似物 (Dox-NP ®、Doxoves TM ) 对 MDA-MB-231 和 MCF-7 乳腺癌细胞系的化疗反应。为了提供比较基线，使用 MCF-7 乳腺癌细胞系的自聚集方法开发了小球体模型 (~500 µ m)，并进行了类似的药物治疗。对大和小 MCF-7 球体的分析表明，Dox-NP 往往具有最高水平的抑制，其次是分子阿霉素，然后是 Doxoves。讨论了使用这些类型的超大球体进行癌症研究的实验优势和缺点。
sq3370通过肿瘤上的点击化学激活细胞毒性药物，并在注射和非注射病变中持续反应
a）用于免疫能力C56BL/6小鼠的合成性MC38双肿瘤研究的治疗示意图。所有肿瘤细胞均在第0天植入。b）b）在第7天开始，在原发性“注射”肿瘤的局部注射生物聚合物，然后进行全身治疗。c）治疗组的Kaplan-Meier生存曲线。d）肿瘤生长曲线显示出注入SQL70生物聚合物（注射肿瘤）的大型原发性肿瘤的平均值±SEM。e至g）蜘蛛图显示了SQ3370，DOX和盐水治疗组中各个远端非注射肿瘤的生长，分别显示了单个非注射肿瘤的肿瘤生长曲线，以每种治疗组的每种肿瘤的初始体积的百分比（在第12天的测量中测量）的肿瘤生长曲线显示为每个治疗组的初始体积的百分比。没有错误栏的数据点。曲线在该组中1只或更多小鼠死后停止，当肿瘤体积达到2000 mm3时死亡或处死。灰色条代表治疗持续时间。肿瘤生长曲线中的统计显着性是由welch每天进行校正的未配对t检验确定的。通过对数秩（壁炉棒）测试确定生存中的统计显着性 *p <0.05; ** p <0.01; *** p <0.001。
TET调节的表达和光学清除，用于遗传编码的嵌合DCAS9/荧光蛋白探针的体内可视化
摘要：Cas9（DCAS9）核酸内切酶的催化无效突变体具有多种生物医学应用，最有用的是转录的激活/抑制。dcas9家族成员也正在成为潜在的实验工具，用于在独立活细胞和完整组织的水平上进行基因映射。我们对CAS9介导的核室可视化的一组工具进行了初步测试。我们研究了doxycycline（DOX） - 可诱导（TET-ON）的细胞内分布，这些构建体的构造中编码DCAS9直系同源物（ST）（ST）和脑膜炎N.脑膜炎（NM）与EGFP和MCHERRY FOLORESCENT蛋白（FP）融合的人类A549细胞。我们还研究了这些嵌合荧光构建体的时间依赖性表达（DCAS9-FP）在活细胞中诱导中的诱导中，并将其与实验性DCAS9-FP表达的时间过程进行了比较灌注。在诱导后24小时内，肿瘤异种移植物发生了麦克利 - 奇氏菌表达的体内诱导，并通过使用皮肤的光学清除（OC）来可视化。OC通过局部应用Gadobutrol启用了肿瘤异种移植物中FP表达的高对比度成像，因为红色和绿色通道的FI增加了1.1-1.2倍。
具有有序的热点构造的痕量分析物的有效浓度，用于稳健而敏感的SERS平台
抽象的表面增强拉曼散射（SERS）平台可实现痕量分析物检测，具有重要的应用前景。通过构建/修改SERS底物的表面，可以将高稀释溶液中的分析物集中到局部活性区域中以进行高度敏感的检测。但是，由于制造过程的难度，平衡热点结构和同时平衡分析物的集中能力仍然具有挑战性。因此，制备密集有序的热点和有效浓度能力的SERS底物对于高度敏感的检测具有重要意义。在此，我们提出了AG和氟烷基修饰的分层装甲底物（AG/F-HA），该甲酸盐（AG/F-HA）具有双层堆叠设计，以将分析物浓度与热点结构相结合。微臂结构是通过飞秒激光处理来制造的，以充当超疏水和低粘合剂表面，以浓缩分析物，而阳极氧化铝（AAO）模板会形成纳米虫阵列，可作为密集和有序的热点。在热点和分析物浓度的协同作用下，Ag/f-Ha的检测极限降至10-7 m阿霉素（DOX）分子，RSD为7.69％。此外，AG/F-HA表现出极好的鲁棒性，可抵抗外部干扰，例如液体飞溅或磨损。基于我们的策略，通过对缺陷的微酮阵列进行构图，进一步探索了具有方向分析物浓度的SERS基板。这项工作为在各种情况下的现实实施打开了一种方法。
叶酸功能化增强多价 DNA 纳米笼对三阴性乳腺癌细胞的细胞毒性
摘要：DNA 是一种出色的可编程聚合物，可用于生成可用于生物医学应用的自组装多价纳米结构。在此，我们开发了 (i) 叶酸功能化纳米笼 (Fol-NC)，可非常有效地被过度表达叶酸受体 α 异构体的肿瘤细胞内化；(ii) AS1411 连接纳米笼 (Apt-NC)，通过核仁素内化，核仁素是一种在许多类型癌症的细胞表面过度表达的蛋白质；以及 (iii) 同时具有叶酸和 AS1411 适体功能化的纳米结构 (Fol-Apt-NC)。我们分析了所有类型的纳米结构的特定 miRNA 沉默活性，这些纳米结构含有与 miR-21 互补的 miRNA 隔离序列，以及在耐药三阴性乳腺癌细胞系中装载阿霉素时的细胞毒性作用。我们证明，与用 AS1411 功能化的纳米笼相比，叶酸作为靶向配体的存在提高了 miR-21 沉默的效率。与游离阿霉素相比，装载了阿霉素的双功能化纳米笼 (Fol-Apt-NC) 对 MDA-MB-231 细胞的细胞毒性作用增加了 51% 以上，除了选择性之外，还证明了纳米笼能够克服阿霉素化学抗性。叶酸功能化纳米笼的更高效率归因于进入方式，它诱导了四倍以上的细胞内稳定性，并表明当叶酸和 AS1411 修饰同时存在时，叶酸介导的细胞进入途径比核仁素介导的途径更有效。
小分子诱导的ERBB4激活以治疗心力衰竭
心力衰竭是一种常见的致命疾病，需要新的治疗方法。Neuregulin-1（NRG1）/红细胞性白血病病毒癌基因同源物4（ERBB4）途径是一个有趣的靶标，因为其心脏保护作用。重组NRG1的治疗用途很困难，因为它需要静脉内给药，并且对ERBB4受体是非选择性的。此外，通常认为受体二聚体的小分子激动剂的发展是具有挑战性的。在这里，我们假设小分子诱导的ERBB4激活是可行的，可以预防心肌细胞死亡和纤维化。为此，我们筛选了10,240种化合物，以诱导ERBB4均二聚化的能力。我们鉴定了一系列的8种结构相似化合物（称为EF-1 - EF-8），该化合物浓度依赖于诱导的ERBB4二聚体，而EF-1是最有效的。ef-1在培养的心肌细胞和培养的人类心脏成纤维细胞中培养的心肌细胞和胶原蛋白产生中的ERBB4依赖性方式和肥大降低。ef-1还抑制了血管紧张素II（AngII）诱导的野生型小鼠的心肌纤维化，但在ERBB4-NULL小鼠中却没有。此外，在用阿霉素（DOX）治疗的野生型小鼠中，EF-1降低了肌钙蛋白释放，但在ERBB4-NULL小鼠中却没有。最后，EF-1改善了心肌梗塞小鼠模型（MI）的心脏功能。总而言之，我们表明，小分子诱导的ERBB4激活是可能的，在心脏中显示抗纤维化和心肌细胞保护作用。这项研究可能是开发小分子ERBB4激动剂作为治疗心力衰竭的新型药物的开始。
急性髓样白血病诊断时的肠道微生物组改变与肌肉无力和厌食症有关
肠道微生物群为宿主体内平衡做出了重要贡献，其在治疗急性髓样Leu Kemia（AML）中的作用引起了人们的注意。我们研究了肠道微生物组是否受AML的影响，以及这种变化是否与卡氏症的标志有关。在诊断中收集了30名无抗IC的AML患者的生物样品和临床数据，并在多中心，横断面，前瞻性研究中匹配志愿者（1：1）。使用shot弹枪元基因组学分析了粪便菌群的组成和功能潜力。进行粪便，血液和泌尿代谢组学分析。AML患者表现出肌肉无力，厌食症，肠道功能改变的迹象和血糖疾病。AML和对照组患者的粪便菌群的组成有所不同，口腔细菌增加。细菌功能和粪便代谢组的改变支持肠道菌群中的RE DOX状态的改变，这可能导致AML患者观察到的氧化还原状态的改变。eubac terium eligens在AML患者中降低了3倍，与肌肉强度和瓜氨酸密切相关，这是肠球菌质量和功能的标志。blautia和parabacteroides与厌食IA相关。改变了先前与血糖疾病相关的几种细菌分类群和代谢产物（例如Blautia，prevotella，苯乙酸酯和Hippurate）。这些发现为未来的机械工作铺平了道路，以探索本研究中鉴定的细菌的功能和治疗潜力。我们的工作揭示了在DI Agnosis的AML患者的肠道微生物组中的重要扰动，与肌肉力量，氧化还原状态改变和厌食有关。
原创研究低强度聚焦超声触发凝溶胶蛋白靶向相变纳米粒子的药物释放
目的：目前肿瘤诱导的哨兵淋巴结检测和转移治疗策略存在局限性。必须尽早识别并警告肿瘤转移，以开展有效的临床干预。此外，由于抗肿瘤药物的非特异性递送和严重的副作用，传统的癌症化疗受到极大的限制。我们旨在利用凝溶胶蛋白 (GSN) 单克隆抗体作为靶向剂和全氟己烷 (PFH) 作为相变剂的潜力，以最大限度地发挥聚乳酸-乙醇酸共聚物 (PLGA) 纳米颗粒药物可控释放系统对 Hca-F 细胞的细胞毒性作用。方法：我们将 PFH 和阿霉素 (DOX) 共封装到 PLGA 纳米颗粒 (NPs) 中，并进一步将 GSN 单克隆抗体结合到 NPs 表面，形成 GSN 靶向相变聚合物 NPs (GSN-PLGA-PFH-DOX)，用于肿瘤和转移性淋巴结的成像和治疗。为了促进和触发药物按需释放，应用低强度聚焦超声 (LIFU) 来实现封装药物的可控释放。结果：GSN-PLGA-PFH-DOX NPs 表现出尺寸分布窄、表面光滑等特点。GSN-PLGA-PFH-DOX NPs 还可以特异性结合 Hca-F 细胞并增加超声造影剂 (UCA) 图像对比强度。 GSN-PLGA-PFH-DOX NPs 可实现 GSN 介导的靶向和生物治疗作用以及 LIFU 响应性药物释放，从而在体外对 GSN 过表达细胞产生协同细胞毒性作用。结论：我们的工作可能为原发性肿瘤及其转移瘤的成像和化疗提供一种策略。关键词：聚乳酸-乙醇酸共聚物、凝溶胶蛋白、相变、可控药物释放