机构名称：
¥ 3.0
心力衰竭是一种常见的致命疾病，需要新的治疗方法。Neuregulin-1（NRG1）/红细胞性白血病病毒癌基因同源物4（ERBB4）途径是一个有趣的靶标，因为其心脏保护作用。重组NRG1的治疗用途很困难，因为它需要静脉内给药，并且对ERBB4受体是非选择性的。此外，通常认为受体二聚体的小分子激动剂的发展是具有挑战性的。在这里，我们假设小分子诱导的ERBB4激活是可行的，可以预防心肌细胞死亡和纤维化。为此，我们筛选了10,240种化合物，以诱导ERBB4均二聚化的能力。我们鉴定了一系列的8种结构相似化合物（称为EF-1 - EF-8），该化合物浓度依赖于诱导的ERBB4二聚体，而EF-1是最有效的。ef-1在培养的心肌细胞和培养的人类心脏成纤维细胞中培养的心肌细胞和胶原蛋白产生中的ERBB4依赖性方式和肥大降低。ef-1还抑制了血管紧张素II（AngII）诱导的野生型小鼠的心肌纤维化，但在ERBB4-NULL小鼠中却没有。此外，在用阿霉素（DOX）治疗的野生型小鼠中，EF-1降低了肌钙蛋白释放，但在ERBB4-NULL小鼠中却没有。最后，EF-1改善了心肌梗塞小鼠模型（MI）的心脏功能。总而言之，我们表明，小分子诱导的ERBB4激活是可能的，在心脏中显示抗纤维化和心肌细胞保护作用。这项研究可能是开发小分子ERBB4激动剂作为治疗心力衰竭的新型药物的开始。
小分子诱导的ERBB4激活以治疗心力衰竭
主要关键词
相关文件推荐
