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利用双靶向策略将西妥昔单抗与 HFn 纳米缀合物重新用于三阴性乳腺癌的免疫治疗
预印本（未经同行评审认证）是作者/资助者。保留所有权利。未经许可不得重复使用。此版本的版权所有者于 2025 年 2 月 3 日发布。；https://doi.org/10.1101/2025.02.03.634255 doi：bioRxiv 预印本
TLR9 和 PD-L1 双重靶向释放树突状细胞以诱导持久的抗肿瘤免疫力
摘要 背景 尽管免疫检查点抑制剂已成为临床肿瘤学的突破，但这些疗法未能在相当一部分患者中产生持久的反应。这种缺乏长期疗效的原因可能是预先存在的连接先天免疫和适应性免疫的网络较差。在这里，我们提出了一种基于反义寡核苷酸 (ASO) 的策略，该策略双重靶向 Toll 样受体 9 (TLR9) 和程序性细胞死亡配体 1 (PD-L1)，旨在克服对抗 PD-L1 单克隆疗法的耐药性。方法 我们设计了一种高亲和力免疫调节 IM-TLR9：PD-L1-ASO 反义寡核苷酸（以下简称 IM-T9P1-ASO），靶向小鼠 PD-L1 信使 RNA 并激活 TLR9。然后，我们进行了体外和体内研究，以验证 IM-T9P1-ASO 在肿瘤和引流淋巴结中的活性、功效和生物学效应。我们还进行了活体成像，以研究 IM-T9P1-ASO 在肿瘤中的药代动力学。结果 IM-T9P1-ASO 疗法与 PD-L1 抗体疗法不同，可在多种小鼠癌症模型中产生持久的抗肿瘤反应。从机制上讲，IM-T9P1-ASO 激活了肿瘤相关树突状细胞 (DC) 的状态，本文称为 DC3，它们具有强大的抗肿瘤潜力但表达 PD-L1 检查点。IM-T9P1-ASO 有两个作用：它通过与 TLR9 结合触发 DC3 的扩增并下调 PD-L1，从而释放 DC3 的抗肿瘤功能。这种双重作用导致 T 细胞排斥肿瘤。 IM-T9P1-ASO 的抗肿瘤功效取决于 DC3 产生的抗肿瘤细胞因子白细胞介素 12 (IL-12) 和 DC 发育所需的转录因子 Batf3。结论通过同时靶向 TLR9 和 PD-L1，IM-T9P1-ASO 通过 DC 激活放大抗肿瘤反应，从而在小鼠中产生持续的治疗效果。通过强调小鼠和人类 DC 之间的差异和相似之处，本研究可用于为癌症患者制定类似的治疗策略。
适用于卫星通信应用的双波段、正交极化 LP 至 CP 转换器
摘要 — 提出了一种双波段、正交极化线性到圆极化 (LP-to-CP) 转换器的系统设计。这类极化转换器可以在两个独立的非相邻频带中将线性极化波转换为右旋和左旋圆极化 (RHCP 和 LHCP) 波。报道的极化器由三个级联的双各向同性薄片导纳组成，由两个各向同性介电板隔开。通过阻抗边界条件研究电磁问题。设计中采用了周期性加载传输线的传输矩阵分析。建立了一个分析模型，并推导出每个薄片导纳频率响应的闭式表达式。该方法避免了使用多参数优化程序。提出了一种用于 K/Ka 波段卫星通信应用的双波段、正交极化 LP-to-CP 转换器的示例。偏振器在 K/Ka 波段的发射和接收通道上分别执行 LP 到 LHCP 和 LP 到 RHCP 的转换。该设计通过原型进行了验证。在垂直入射下，偏振器在 18-22.2 GHz（∼ 21%）和 28.7-30.4 GHz（∼ 6%）波段上的轴比 (AR) 低于 3 dB。在相同的两个波段内，总透射率高于 -1 dB。扫描角度在 ± 45 ◦ 以内时性能稳定。对于 45 ◦ 的入射角，在 17-22 GHz（∼ 25.6%）和 28.6-30 GHz（∼ 4.7%）波段上的 AR 低于 3 dB，总透射率高于 -1.2 dB。
双重诊断：阐明线粒体呼吸的复杂性
复合物I缺乏症是线粒体疾病患者中最常见的线粒体酶缺乏症。大多数患者出现类似于白细胞营养的症状。在编码复合物的结构亚基的44个基因中鉴定出的致病突变。无法治愈复杂的I缺乏症，治疗方案仅限于有症状治疗。在这里，我们报告了一个11个月大的婴儿中线粒体复合物I缺乏症的病例，该病例未能生长，里程碑的消退和具有高阴离子间隙和高乳酸的代谢性酸中毒。MRI大脑显示出广泛的白质参与。在开始使用IEM鸡尾酒治疗之前，已发送基因测试。整个外显子组测序揭示了NDUFAF5（外显子6）中与线粒体复合物I缺乏症相关的纯合变体，而LDLR（+）家族性高胆固醇血症（FH）类型1。开始治疗后，代谢异常得到纠正。这种罕见的同事强调了考虑无法解释的代谢性酸中毒和里程碑消退的婴儿的线粒体疾病的重要性。该案件强调需要早期认可和诊断来发起适当的管理和遗传咨询。这种独特的疾病组合扩展了我们对线粒体疾病的遗传和表型谱的理解。关键词：线粒体疾病，代谢性酸中毒，FH，整个外显子组测序
双靶向碳酸酐酶抑制剂作为有前途的治疗方法：结构概述
双靶点抑制剂策略是一种不断发展的方法，通过解决复杂疾病的多因素性质，具有治疗复杂疾病的巨大潜力。它可以增强治疗效果，减少副作用，避免出现耐药性，特别是在癌症、炎症和神经系统疾病等多种途径导致疾病进展的疾病中。确定适合双抑制剂方法的靶点需要深入了解疾病生物学、关键途径知识以及选择互补或协同靶点。人类碳酸酐酶 (hCA) 已被公认为这种治疗方法的合适药物靶点。这些酶在维持各种组织和器官的 pH 平衡、离子转运和液体调节方面发挥着关键作用，其失调与多种人类病理有关。因此，抑制 hCA 并结合调节第二个分子靶点活性的可能性，代表了开发更有效药物的有希望的方法。在这篇小型评论中，我们旨在概述与开发使用 hCA 抑制剂作为双靶点化合物治疗复杂疾病的新型疗法相关的最重要的结构结果。
认知双重任务与跑步机的有效性与认知，焦虑和
3 pt，P.抽象简介 /目的：步态异常可能是由帕金森氏病（PD）引起的运动障碍造成的，包括功能性步行。这可能会导致步态速度和步幅长度的降低，并增加步步性变化。早期运动技能开发在很大程度上取决于大脑的皮质部分，但是双重任务可能需要注意，从而损害了控制更自然的步行任务并增加跌倒风险的基础神经节电路。这项研究旨在评估帕金森患者认知双重任务对认知，焦虑和抑郁的有效性，以了解帕金森患者对认知，焦虑和抑郁症的跑步机培训的有效性，并比较认知双重任务和对认知，焦虑症，以及对帕克森氏症患者抑郁症的认知双重任务和训练的有效性。材料和方法：评估患者，符合筛查标准的患者被包括在研究中。获得了书面知情同意书。患者分为两组，访谈，认知，焦虑和抑郁的基线结果。总共选择了54名患者进行研究。该研究涉及使用表演和进行详细的体格检查筛查患者。选定的患者分为两组27名患者，每个患者均给予知情同意。结果：使用未配对t检验的组之间的比较。他们每周接受三个课程的治疗六周，A组专注于认知双重任务培训，而B组进行了跑步机培训。所有P值小于0.05，被认为是显着的。使用SPSSSS20.0（IBM）软件进行分析。结论：研究发现，认知双重任务和跑步机训练策略都显着改善了认知功能，减少了焦虑和抑郁症，认知双重任务组显示出最显着的改善。关键字：帕金森主义，认知双重任务培训，跑步机训练，焦虑和抑郁。
通过基于工程化套索肽的强效和选择性双重 αvβ6/8 抑制剂克服免疫检查点抑制剂耐药性
肿瘤微环境 (TME) 中的整合素 v 6 和 v 8 已被证实能激活免疫抑制 TGF- ，这是一系列肿瘤对免疫检查点抑制剂产生耐药性的重要机制。在本研究中，我们展示了套索肽作为设计新疗法的多功能支架的效用。通过结合表位扫描、计算设计和定向进化，设计了一系列高效且选择性的双重 v 6/8 抑制剂。几种类似物，如套索肽 36 和 47 ，已被充分表征，并报告了物理化学、体外药理学和体内数据。套索肽 47 是 36 的一种半衰期延长衍生物，与检查点抑制剂联合使用时，已被证实可强烈增强小鼠抗 mPD-1 耐药肿瘤的敏感性。研究表明，47/抗 mPD-1 组合可在三阴性乳腺癌和卵巢癌小鼠模型中阻止肿瘤生长并使肿瘤消退。因此，TME 中表达的 v 6/8 整合素的双重抑制代表了一种有前途的肿瘤特异性策略，可克服 TGF- 驱动的耐药性并增强免疫检查点抑制剂的抗肿瘤功效。_________________________________________________
流感和新冠肺炎双重疫苗接种后出现严重水肿性面部肌炎：病例报告
特发性炎症性肌病 (IIM) 或肌炎是一组异质性自身免疫性疾病，可影响多个器官，包括肌肉、皮肤、关节、肺、心脏和胃肠道。虽然有报道称 SARS-CoV-2 感染后会出现新发肌炎，但与 COVID-19 疫苗接种相关的病例仍然很少。我们描述了一名 22 岁男性的独特病例，该患者在接种 SARS-CoV-2 和流感疫苗一至两周后发病，该患者出现类似于血管性水肿的严重进行性水肿性面部肌炎。这最终导致诊断为全身性炎症性肌炎，广泛累及手臂和腿部的近端肌肉。我们概述了临床病程、诊断调查和治疗方法，并讨论了 SARS-CoV-2 感染或基于 mRNA 的疫苗接种引起的炎症性肌炎的潜在分子机制和现有文献。