XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search SystemDuchenne
ppmd的任务与影响Duchenne肌肉营养不良
有许多基因治疗方式，但共同特征是将某些遗传物质递送到细胞中以纠正，修饰或替代引起基因的疾病。一种称为基因替代的策略是通过向细胞传递功能性基因的作用，以便开始在整个体内受到疾病影响的细胞中产生功能性蛋白质。在Duchenne情况下，错误的基因会影响蛋白保护肌肉的需求，称为肌营养不良蛋白。在没有肌营养不良蛋白的情况下，肌肉容易受到损害，并导致肌肉逐渐丧失被脂肪和纤维化所取代。Duchenne中的当前基因替代策略旨在将基因的功能缩短副本传递给肌肉细胞。由于难以触及体内的许多肌肉，科学家开始使用病毒到达靶细胞，因为它们的自然能力可以导航人体。在自然界中，病毒被设计为进入细胞核，基本上“感染”了它，并沉积了自己的遗传密码以开始产生更多的病毒。对于基因疗法，已将病毒修改为不引起疾病，而是将治疗性遗传物质携带到细胞中以帮助纠正疾病。
受过训练的免疫作为Duchenne肌肉营养不良症治疗性免疫调节的潜在靶标
涉及先天免疫细胞的炎症失调，特别是单核细胞/巨噬细胞谱系，是导致Duchenne肌肉营养不良症（DMD）发病机理的关键因素。受过训练的免疫力是一种抗感染的进化古老的保护机制，其中表观遗传和代谢改变赋予了先天免疫细胞对各种刺激的非特殊性过度反应性。在DMD动物模型（MDX小鼠）中的最新工作表明，巨噬细胞表现出训练有素的免疫力的基本特征，包括存在先天免疫系统“记忆”。通过骨髓移植对训练的表型对健康的非疾病小鼠的表观遗传变化和耐用的可传播反映了后者。机械上，建议通过受损的肌肉受损的因素在骨髓水平上诱导了4个调节的，带有样本的先天免疫的记忆样能力，从而夸大了促进性和抗流量的基因的上调。在这里，我们提出了一个概念框架，以参与训练有素的免疫力参与DMD发病机理及其作为新的治疗靶点的潜力。
Duchenne和Becker肌肉营养不良的心脏功能的自然历史
抽象的心脏障碍在肌营养不良症中是经典的，其管理依赖于医疗药物。机械通气用于治疗呼吸衰竭，但会影响心脏功能。我们旨在研究杜钦（DMD）患者（DMD）和贝克尔（BMD）肌肉营养不良的患者心脏功能的自然史（HMV）。我们审查了在我们机构中遵循的DMD和BMD患者的图表，以在基线时在HMV启动和超声心动图数据上获得通风设置，并结束后跟进，以及发作心脏事件和胸腔机械并发症。我们分析了心脏事件的累积发生率以及超声心动图参数的演变及其与通风设置的关联。我们包括111例患者（101例DMD和10 BMD）。中位年龄为21岁[18-26]，肺中值生命力（VC）的预测[10-24] 15％。所有患者均使用HMV，使用气管切开术进行了46％的通风。After a median follow up of 6.3 years, we found a slight decrease of the left ventricular ejection fraction (LVEF) (45% at end follow up vs 50% at baseline P = .019) and a stabilization of the LV end diastolic diameter indexed (LVEDD indexed 29.4mm/m 2 vs 30.7mm/m 2 at end follow up, P = .17).潮汐体积（VT）水平与LVEF下降的年率成反比（r = 0.29，p = .025）。左心房（LA）直径随机械通气（24mm vs 20mm，p = .039）降低，我们发现收缩期肺压的降低（35mm Hg vs 25mm Hg，P = .011）。心脏事件的累积发生率为12.6％。气胸发生在4％的患者中。继发于气管插件的低氧逮捕发生在4％的侵入性通气患者中。HMV无害，降低肺部压力，除了心脏保护药物外，还可以保护心脏的心脏。在HMV上DMD和BMD的患者中，心脏事件的累积发生率仍然适中，气胸发生率很少。
A Gene Transfer Therapy Study to Evaluate the Safety of Delandistrogene Moxeparvovec (SRP-9001) in Participants With Duchenne Muscular Dystrophy (DMD)
这项研究是一项开放标签的单剂量基因转移疗法研究，评估了DMD男孩中Delandistrogene Moxeparvovec静脉内（IV）给药的安全性。这项研究最初设计为由2名同类群体组成12例。队列A将包括3个月至3岁的参与者，B包括4至7岁的参与者。没有参与者参加队列A。
新药物显示出治疗duchenne肌肉营养不良的潜力
“通过增强肌肉修复，而不仅仅是减慢变性，刺激肌肉干细胞功能的疗法有可能改善DMD患者的生活质量。这可能有助于恢复肌肉功能，并最终提供更大的独立性。”麦吉尔生物化学系助理教授Natasha Chang说。
dlk1-dio3簇miRNA调节杜钦肌营养不良症的营养不良肌肉中的线粒体功能
divenne肌肉营养不良（DMD）是由肌营养不良蛋白表达受损引起的严重肌肉疾病。虽然线粒体功能障碍被认为在DMD中起着重要作用，但这种功能障碍的机制仍然有意义。在这里我们证明，在DMD和其他肌肉运动障碍中，大量的DLK1-DIO3聚集的miRNA（DD-MIRNA）在再生肌纤维和血清中的再生。为了表征这种功能障碍的生物学作用，在小鼠肌肉中同时在体内过度表达了14个DD-MIRNA。转录组分析揭示了肌肉异位过表达14个DD-MIRNA和MDX diaphragm的高度相似的变化，具有自然上调的DD-MIRNA。在通常失调的途径中，我们发现抑制线粒体代谢，尤其是氧化磷酸化（OXPHOS）。在IPS衍生的骨骼肌管中击倒DD-MIRNA导致OXPHOS活性增加。数据表明（1）DD-MIRNA是DMD肌肉中营养不良变化的重要介体，（2）线粒体代谢，尤其是通过协调的上调节的DD-MIRNA在DMD中靶向DMD。这些发现提供了有关肌肉营养不良中线粒体功能障碍的机理的洞察力。
通过质谱法肌营养不良蛋白和微型脱节蛋白定量骨骼肌中的基因疗法发育duchenne肌肉营养不良
Duchenne肌肉营养不良（DMD）是由DMD基因突变引起的致命性，退化性肌肉疾病，导致严重降低或缺乏蛋白质肌营养不良蛋白。基因治疗策略旨在增加功能性肌营养不良蛋白（微型淋巴蛋白）的表达。准确量化肌营养不良蛋白/微型肺炎蛋白的能力对于评估基因转导水平至关重要。我们证明了一种新型肽免疫缺陷液相色谱 - 串联质谱法（IA-LC-MS/MS）测定法的验证和应用。数据表明，贝克尔肌肉营养不良和DMD组织中的肌营养不良蛋白表达相对于非疾病对照组织的平均值（n = 20）的平均值为4-84.5％（平均32％，n = 20）和0.4 - 24.1％（分别为5％，n = 20）。In a DMD rat model, biceps femoris tissue from dystrophin-de fi cient rats treated with AAV9.hCK.Hopti-Dys3978.spA, an adeno-associated virus vector containing a mini-dystrophin transgene, showed a dose-dependent increase in mini-dystrophin expression at 6 months post-dose, exceeding wildtype dystrophin高剂量的水平。验证数据表明，测定和测定内的精度≤20％（在量化的下限[LLOQ]下极限为≤25％），并且运行内和运行内相对误差在±20％以内（LLOQ时为±25％）。IA-LC-MS/MS准确地量化具有舒适灵敏度的人和临床前物种中的肌营养不良蛋白/微型肌营养素，可立即在临床前/临床试验中应用。
鉴定合适的QPCR参考基因，用于在Duchenne肌肉营养不良的BL10-MDX和D2-MDX小鼠模型中归一化基因表达
Duchenne肌肉营养不良（DMD）是一种X连锁疾病，是由DMD基因突变引起的，导致逐渐浪费肌肉和无力。目前无法治愈DMD。BL10-MDX小鼠是临床前DMD研究中最常用的模型，但与DMD患者相比，它表现出温和的疾病表型，从而限制了研究的可转换性。较新的D2-MDX小鼠在很小的时候就具有更严重的表型，并且可以更好地概括人类疾病。将这些小鼠模型与定量RT-PCR，稳定且可靠的参考基因进行比较是必不可少的。We aimed to evaluate the stability and reliability of a panel of nine candidate reference genes ( Actb, Ap3d1, Gapdh, Hmbs, Htatsf1, Pak1ip1, Rpl13a, Sdha and Zfp91 ) in the gastrocnemius, diaphragm and heart of mice from both strains and their corresponding wild types aged 4 to 52 weeks.使用Genorm，最佳门将，三角肌和Normfinder分析数据。我们发现HTATSF1，PAK1IP1和ZFP91是合适的参考基因，用于在营养不良和健康小鼠中基因表达的标准化，无论组织类型或年龄如何。在我们的手中，ACTB，GAPDH和RPL13A不适合作为参考基因，表现出组织，年龄或疾病特定的表达变化。这项研究强调了选择合适的参考基因的重要性，因为它们的稳定性在特定的实验设置之间可能有所不同。
杜氏肌营养不良症患者接受高剂量 rAAV9 基因治疗后死亡
来自耶鲁大学医学院遗传学系、纽黑文（AL、KM、SH、KW、S. Pajusalu、ML）和治愈罕见疾病中心、伍德布里奇（RH）——均位于康涅狄格州；麻省大学陈医学院儿科（BW、AK、RA、DK、TF）和神经内科（ARB）以及 Horae 基因治疗中心和李伟博罕见疾病研究所（AK、MB、K. Sylvia、ARB、RA、DK、S. Parajuli、TG、TF）、伍斯特、波士顿儿童医院和哈佛医学院病理学系（JP、CKC、HL）、遗传学分部（JMS）和心脏病学系（JL）（JP、CKC、HL）、波士顿和威尔明顿 Charles River 实验室（LB、K. Sutton）——均位于马萨诸塞州；塔尔图大学临床医学研究所临床遗传学系（S. Pajusalu）和塔尔图大学医院遗传学与个性化医学诊所（S. Pajusalu）——均位于爱沙尼亚塔尔图；以及北卡罗来纳州罗利监管创新中心（DB）。Flotte 博士的联系方式为 terry.flotte@umassmed.edu。
适合Duchenne肌肉营养不良症的合适动物模型
引言Duchenne肌营养不良症（DMD）是由编码细胞内蛋白质肌营养不良蛋白的基因突变引起的，是一种严重的X染色体染色体连接疾病，其特征是渐进的肌肉无力和变性。除了特征良好的骨骼肌病理学外，DMD还与相关的心脏并发症有关（Shirokova和Niggli，2013； Spurney，2011）。在其中，心律不齐和扩张的心肌病的发展极大地有助于与该疾病伴随的发病率和死亡率。在DMD背景下，导致心脏并发症的机制在很大程度上未知，这增加了对DMD动物模型的基础研究工作的需求。在使用的DMD动物模型中（McGreevy等，2015； Wells，2018），MDX小鼠是最著名的，最广泛使用的。它在鼠DMD基因的外显子23中具有过早的停止突变，因此未能翻译功能性全长肌营养不良蛋白（Sicinski等，1989）。尽管MDX小鼠是DMD的有用的遗传和生化模型，但仅部分模仿了人类疾病。因此，与DMD患者相比，MDX小鼠的寿命略有缩短，并且没有显示出明显的肌肉营养不良症状（Grady等，1997； Gutpell等，2015）。此外，MDX小鼠的心脏异常仅出现晚期（Quinlan等，2004），与DMD患者发生的心肌病相比是温和的（Grady等，1997; Janssen等，2005）。这质疑该动物模型研究心脏病表型的适用性。2014年，Larcher及其同事使用转录激活剂样效应子核酸酶靶向DMD基因的外显子23的发展肌营养不良蛋白缺陷型大鼠的发展（Larcher等，2014）。在这些DMD MDX大鼠中，心肌受坏死和纤维化的影响，并显示出进行性扩张性心肌病的迹象。超声心动图显示出明显的同心重塑和舒张功能的改变。基于这些发现，作者认为，DMD MDX大鼠中心脏病表型在DMD患者中观察到的，并且该动物模型可能适用于临床前DMD研究（Larcher等，2014）。该研究的弱点 - 实际关注骨骼肌肉 - 是DMD MDX大鼠的心脏病表型没有详细表征。例如，超声心动图仅对3个月大但不老的大鼠进行。此外，作者（Larcher等人，2014年）没有研究可能发生的血管并发症，例如增强的动脉僵硬度（Ryan等，2017）和内皮细胞（EC）功能障碍（Miike等，1987），这也可能有助于DMD患者的心脏病概念型的发展。最后，在细胞水平上的功能研究（即dmd MDX心肌细胞）尚未进行。考虑到缺乏证据，本研究的目的是提供处理编辑器的详细表征：Monica J.正义获得了2020年10月8日； 2020年12月23日接受