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World File Search SystemEGFRVIII
诊断和治疗建议
摘要：胶质母细胞瘤（GB）病例的数量每年都在增加，目前可用的疗法仍然无效。一种用于GB治疗的前瞻性抗原是EGFRVIII，EGFRVIII是一种EGFR缺失突变体，该突变体包含一个独特的表位，该表位是由CAR-T（嵌合抗原受体T细胞）疗法中使用的L8A4抗体识别的。在这项研究中，我们观察到L8A4与副酪氨酸激酶抑制剂（TKIS）的伴随使用不会阻碍L8A4与Egfrviii之间的相互作用。此外，在这种情况下，形成的二聚体的稳定会导致表位增加。与野生型EGFR不同，位置16（C16）处的自由半胱氨酸在EGFRVIII单体的细胞外结构中暴露，从而导致L8A4-EGFRVIII互相互作用的L8A4-EGFRVIII互相互作用的区域中的共价二聚体形成。在对可能参与共价均二聚化的半胱氨酸分析后，我们制备了含有EGFRVIII的含有半胱氨酸 - serine取代的构建体。我们发现，EGFRVIII的细胞外部分在EGFRVIII单体和二聚体内的二硫桥形成中具有可塑性，这是由于C16以外的其他半胱氨酸的参与。我们的结果表明，无论半胱氨酸桥接结构如何，EGFRVIII特异性L8A4抗体都识别EGFRVIII单体和共价二聚体。总结基于L8A4抗体的免疫疗法，包括与TKI的CAR-T相结合，可以增加抗GB治疗成功的机会。
开发脑肿瘤免疫疗法策略
中枢神经系统（CNS）通常被认为是“免疫特权”部位。但是，如在自身免疫条件下观察到的，T细胞可以通过趋化因子轴和多步粘附过程横穿血脑屏障（BBB）。我们通过报告了整联蛋白非常后期的抗原4（VLA4）和趋化因子受体CXCR3的关键作用，从而做出了长期的贡献。GBM安全有效的嵌合抗原受体（CAR）T疗法的发展必须克服多个挑战，包括靶向外肿瘤毒性，抗原表达的异质性和耗尽Cart细胞的挑战。为此，我们采用了一种新型的合成缺口（Synnotch）受体系统，并开发了创新的T细胞回路，这些电路基于“ Prime and-and-kill”策略识别肿瘤细胞。在该系统中，第一种抗原仅在GBM细胞（例如Egfrviii）上表达，T primes T细胞诱导识别IL-13Rα2和EPHA2的CAR表达，从而消除胶质母细胞瘤（GBM）细胞表达EPHA2或IL-13M2。我们报道说，EGFRVIII合成的EPHA2/IL-13Rα2CAR（E-SYNC）有效地受到EGFRVIII的限制，因为EGFRVIII是GBM特异性的信号，从而完全消除了与Orthopic患者的攻击，没有正常人的源自孔氏菌EGFRVIII， epha2/il-13rα2阳性细胞在CNS之外。此外，这些同步式的细胞比常规的EPHA2/IL-13Rα2CART细胞更有效，与出色的持久性相关，并且在表型中比常规的CART细胞更有效。我们最近开放了I阶段研究，评估了GBM患者（NCT06186401）的E-SYNC T细胞。
带有交叉...
肿瘤异质性是胶质母细胞瘤（GBM）治疗衰竭和肿瘤复发的关键原因。我们的嵌合抗原受体（CAR）T细胞（2173 CAR T细胞）临床试验（NCT02209376）针对表皮生长因子受体（EGFR）变体III（EGFRVIII）的临床试验（EGFRVIII）成功地将T细胞跨GBM活性肿瘤部位脑屏障T细胞成功地传递。然而，插入的汽车T细胞仅与EGFRVIII+肿瘤的选择性丧失有关，对EGFRVIII-肿瘤细胞几乎没有影响。car t处理后的肿瘤标本显示EGFR扩增和致癌EGFR EGFR外细胞外域（ECD）错义突变，尽管EGFRVIII丧失。为了解决肿瘤逃生，我们通过将单克隆抗体（MAB）806与4-1BB共刺激结构域融合来产生EGFR特异性汽车。使用体外和体内模型将所得构建体与GBM中的2173个CAR T细胞进行了比较。806个CAR T细胞特异性裂解的肿瘤细胞和分泌的细胞因子响应于U87MG细胞，GBM神经圈衍生的细胞中的EGFR，EGFRVIII和EGFR-ECD突变，响应于扩增的EGFR，EGFRVIII和EGFR-ECD突变。806 CAR T细胞并不含有重要程度的胎儿脑星形胶质细胞或原发性角质形成细胞。与2173个CAR T细胞相比，它们在体内也表现出优质的抗肿瘤活性。806个CAR T细胞对EGFR改变的广泛特异性使我们有可能在肿瘤内靶向多个克隆，并通过抗原丧失减少肿瘤逃生的机会。
TruSight 肿瘤学综合 - accessdata.fda.gov
– 如果肿瘤含量（按面积计算）低于 20%，则可能无法可靠地检测到体细胞驱动突变。 • 尚未评估 TSO Comprehensive 在接受器官或组织移植的患者样本中的表现。 • 尚未确定变异等位基因频率 (VAF) 低于 5% 的小 DNA 肿瘤分析变异的准确性。 • 仅在脑组织中确定了 RNA 中 EGFRvIII 剪接变异的准确性。 尚未确定其他组织类型中 EGFRvIII 的准确性。 • 已在细胞系中确定了插入 1-2 个碱基对和二核苷酸重复的检测限 (LoD) • 污染检测可能受以下因素影响： – 在高度重排的基因组中，存在缺失和杂合性缺失，TSO Comprehensive 软件可能会错误地
choe_watchmaker_simic_2021.pdf - Lim 实验室 | UCSF
使用嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞治疗实体癌的难题是缺乏理想的靶抗原，这些靶抗原既绝对肿瘤特异性又均质表达。我们表明，多抗原引发和杀伤识别电路提供了灵活性和精确度，可以克服胶质母细胞瘤背景下的这些挑战。可识别特定引发抗原（例如异质但肿瘤特异性的胶质母细胞瘤新抗原表皮生长因子受体剪接变体 III (EGFRvIII) 或中枢神经系统 (CNS) 组织特异性抗原髓鞘少突胶质细胞糖蛋白 (MOG)）的 synNotch 受体可用于局部诱导 CAR 表达。通过靶向同质但非绝对肿瘤特异性的抗原，这可以彻底但可控地杀死肿瘤细胞。此外，synNotch 调节的 CAR 表达可避免强直信号和衰竭，使更高比例的 T 细胞保持幼稚/干细胞记忆状态。在携带脑内患者来源异种移植瘤 (PDX) 且异质性表达 EGFRvIII 的免疫缺陷小鼠中，单次静脉输注 EGFRvIII synNotch-CAR T 细胞表现出比传统组成性表达 CAR T 细胞更高的抗肿瘤功效和 T 细胞持久性，且不会杀死肿瘤外细胞。用中枢神经系统特异性抗原 MOG 引发的 synNotch-CAR 电路转导的 T 细胞也表现出对脑内 PDX 的精确和有效控制，而没有证据表明在脑外引发。总之，通过使用整合对多个不完善但互补抗原的识别的电路，我们提高了针对胶质母细胞瘤的 T 细胞的特异性、完整性和持久性，从而提供了适用于其他实体肿瘤的通用识别策略。
增加了酪氨酸激酶抑制剂治疗胶质母细胞瘤细胞后EGFRVIII表位可及性，为免疫疗法创造了更多机会
摘要汀类药物是一组降低脂质的药物，可抑制胆固醇生物合成，具有抗炎，抗肿瘤和免疫调节特性。几条证据表明，他汀类药物调节与调节不同细胞途径相关的多种蛋白质。5' - 腺苷单磷酸激活的蛋白激酶（AMPK）途径在代谢稳态中起重要作用，对细胞过程的影响，包括细胞过程和通过多种途径的炎症反应，包括凋亡和炎症反应。最近，已经表明他汀类药物可以以不同的生理和病理方式影响AMPK途径，从而导致抗癌，心脏保护，神经保护和抗结核效应。此外，它们对非酒精性脂肪肝病和糖尿病相关并发症具有治疗作用。汀类药物将AMPK激活为能量传感器，该能量传感器抑制细胞增殖并诱导癌细胞中的凋亡，同时通过抑制炎症和纤维化以及促进血管生成来发挥其心脏保护作用。此外，他汀类药物相关的AMPK激活会导致脂质积累降低，并分别降低肝脏和大脑中的淀粉样ββ沉积，并可能对肝脏和神经元具有治疗作用。在这篇综述中，我们总结了在不同病理条件下汀类药物与AMPK相关治疗作用的研究结果。
抗 VEGF 疗法可改善小鼠同基因胶质母细胞瘤模型中的 EGFR-vIII-CAR-T 细胞递送和疗效
摘要 嵌合抗原受体 (CAR)-T 细胞彻底改变了多种血液系统恶性肿瘤的治疗方法，但在患有胶质母细胞瘤 (GBM) 或其他实体瘤的患者中显示出有限的疗效。这可能主要是由于免疫抑制肿瘤微环境 (TME) 损害了 CAR-T 细胞的输送和抗肿瘤活性。我们之前表明，阻断血管内皮生长因子 (VEGF) 信号传导可以使小鼠和人类肿瘤（包括 GBM、乳腺癌、肝癌和直肠癌）中的肿瘤血管正常化。此外，我们证明血管正常化可以改善 CD8+ T 细胞的输送和小鼠乳腺癌模型中免疫治疗的疗效。事实上，美国 FDA（食品和药物管理局）在过去 3 年中已经批准了七种不同的抗 VEGF 药物和免疫检查点阻滞剂组合，用于治疗肝癌、肾癌、肺癌和子宫内膜癌。在这里，我们测试了以下假设：抗 VEGF 疗法可以改善 CAR-T 细胞在携带原位 GBM 肿瘤的免疫活性小鼠中的输送和疗效。我们设计了两种同源小鼠 GBM 细胞系 (CT2A 和 GSC005) 以表达 EGFRvIII（人类 GBM 中最常见的新抗原之一），并设计了 CAR T 细胞以识别 EGFRvIII。我们发现，与单独使用 EGFRvIII-CAR-T 细胞疗法相比，使用抗小鼠 VEGF 抗体 (B20) 治疗可改善 CAR-T 细胞在整个 GBM TME 中的浸润和分布，延缓肿瘤生长，并延长 GBM 携带小鼠的生存期。我们的研究结果为临床评估抗 VEGF 药物与 CAR T 细胞对 GBM 患者的疗效提供了令人信服的数据和理论依据。
286疫苗增强的汽车T串扰宿主免疫...
背景嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法在实体瘤中令人失望。一个关键的障碍是先前存在的抗原异质性，并非所有肿瘤细胞表达汽车靶向的抗原。抗原分布（AS）是对与原始疗法靶标不同的二级抗原的免疫反应的诱导和扩增。可以在抗肿瘤周围T细胞库的扩张和扩展中发挥重要作用。我们最近开发了一种合成疫苗（AMPH-VAX），以通过直接调节CAR T细胞来增强对实体瘤的CAR T细胞活性，并通过AS 1 2通过AS 1 2（图1A）吸收宿主免疫。方法通过将car含量（即本提案中的pepviii）连接到白蛋白结合聚（乙二醇）磷脂来产生AMPH-VAX，然后用环状-DI-GMP（Sting Agonist）配制。我们使用了表达肿瘤特异性表面抗原EGFRVIII的CT-2A鼠胶质母细胞瘤模型。结果在CD4+和CD8+ T-Cell室中都引起了明显的抗原分散（AS），但不单独使用CAR T疗法Amph-Vax增强了CAR T（CAR T-VAX）治疗（图1B）。21,835个肿瘤内源性T细胞的单细胞RNA-SEQ证实了细胞毒性CD8 T细胞的显着增加和TH1 CD4 T细胞的诱导。跨性别分析表明，疫苗促进疫苗的增强显着增强了CAR T细胞代谢，包括氧化磷酸化（OXPHOS）。使用PGC-1 A-缺陷型CAR T-VAX治疗减少了〜50％。IFN G封锁被废除为（图1C，d）。IFN G封锁被废除为（图1C，d）。使用抗IL12（p75）抗体或IL12RB2基因敲除小鼠的IL12信号传导的封锁态ifn g封底，导致可忽略不计为（图1E）。我们进一步观察到在CD11C+ DC中IFN G信号不足的BATF3二氧化体小鼠或小鼠中的AS显着降低（图1F）。最后，我们表明IFNGR1-或IL12RB2缺陷型CAR T-VAX治疗未能诱导AS。使用EGFRVIII+和EGFRVIII-CT-2A细胞以预定比率混合的异质性肿瘤模型，我们发现CAR-T VAX治疗的〜50％动物携带的肿瘤含有高达20％EGFRVIII的肿瘤，并进一步升高了CAR T-IFN G表达的升高率增加了Cure Cure速率（增加了80％），并增加了80％（图）。和具有内源性T细胞且因此没有抗原扩散的RAG1 - / - 小鼠中的治疗反应完全损失（图1G）。结论是通过与DC衍生的IL-
CAR-T细胞在胶质母细胞瘤中的治疗
摘要：最常见的原发性脑肿瘤是胶质母细胞瘤（GBM），但是目前的该疾病的治疗选择并不有前途。尽管免疫治疗技术表明，尽管努力努力，但迄今为止，GBM的成功率很差，但新的发展带来了乐观。这些发展之一是嵌合抗原受体（CAR）-T细胞处理，其中包括去除和基因修饰自体T细胞以产生靶向GBM抗原的受体，然后再将细胞重新引入患者体内。许多临床前研究产生了令人鼓舞的结果，这导致了评估这些CAR-T细胞治疗GBM和其他脑肿瘤的临床试验。尽管肿瘤（例如弥漫性固有的蓬托胶质瘤和淋巴瘤）的结果是有希望的，但GBM中的初步发现尚未产生任何临床益处。在GBM中，特定抗原的缺乏，它们的表达模式不一致，并且在抗原靶向抗原治疗后可能导致的免疫诱导的这些抗原丧失是这种差异的一些可能原因。本系统文献综述的目的是评估创建对此适应症更有效的CAR-T细胞的潜在方法，以及在GBM中使用CAR-T细胞疗法已经具有的临床经验。直到2024年5月9日，在三个主要医疗数据库中进行了彻底的搜索：PubMed，Science和Scopus。在搜索方法中采用了与“胶质母细胞瘤”，“ CAR-T”，“ T细胞疗法”，“整体生存”和“无进展生存”相关的相关医学主题（网格）术语和关键字。临床前和临床研究包括CAR-T细胞作为GBM治疗方法的应用。总共确定了838篇论文。评估了379篇文章的资格，导致8篇符合纳入标准的文章。纳入的研究是在2015年至2023年之间进行的，共有151名患者。研究在CAR-T细胞类型中有所不同。egfrVIII CAR-T细胞是最常研究的，用于三项研究（37.5％）。静脉输送是最常见的分娩方法（62.5％）。整个研究的中位OS范围为5.5至11.1个月。PFS，值为7.5个月且1.3个月。这项系统评价强调了GBM CAR-T细胞疗法的不断发展的研究，尽管挑战却强调了其潜力。靶向EGFRVIII和IL13Rα2等抗原显示在治疗复发GBM方面有希望。但是，抗原逃生，肿瘤异质性和免疫抑制等问题需要进一步优化。创新的交付方法，组合疗法和个性化方法对于增强CAR-T细胞功效至关重要。正在进行的研究对于完善这些疗法并改善GBM患者的预后至关重要。
基因工程及其在肿瘤治疗中的进展
淋巴细胞及其亚群，它们广泛参与免疫细胞的抗原识别，细胞粘附和信号转导，并且是一系列重要的生理和病理学过程的分子basis，例如内炎，免疫反应，肿瘤转移，肿瘤转移等[8]。CD3分子是多特异性抗体中最常用的免疫募集效应细胞位点。在多特异性抗体结构中，由TRION Research/Neovii Biotech机构开发的抗原抗原是Epcam/CD3，用于治疗恶性腹水和由Amger机构开发的Bline-tumomab靶向抗原，用于急性淋巴细胞细胞细胞细胞细胞细胞。由Transtarget/Barbara Ann Karmanos癌症研究所开发的抗CD3-ANTI-HER2激活的T细胞目前正在II期临床研究中，靶向抗原HER2/CD3期II期可用于乳腺癌。CD47分子称为整合素相关蛋白。在免疫检查点上抑制CD47可以有效防止肿瘤细胞通过巨噬细胞逃避吞噬作用[9]。目前，针对CD47/CD19和CD47/CD20的多特异性抗体的研究在杀死体内和体外杀死Tu mor方面取得了良好的结果。由CD16在人NK细胞上介导的肿瘤细胞的直接杀死过程取决于溶液受体的质量紧密结合。目前，与CD16相关的多特异性抗体药物研究是由AFFIMED Company开发的AFM-13，该公司目前正在针对CD30/ CD16的II期临床研究中。针对CD19/CD16，EGFRVIII/CD16和EGFRWT/CD16的抗体处于研发阶段。这三种抗体不仅适用于血液学肿瘤，而且还可以靶向一些固体肿瘤[10]。