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抗体靶向的意义：简要研究
抗体靶向已成为精准医疗的一种变革性方法，在诊断和治疗各种疾病方面具有无与伦比的特异性。该策略利用抗体的高亲和力和特异性来识别和结合靶分子，例如患病细胞表面表达的抗原。通过选择性地与这些靶标相互作用，基于抗体的疗法可最大限度地减少脱靶效应，从而提高治疗效果和安全性。本文深入探讨了抗体靶向在现代医疗保健中的原理、应用、挑战和未来方向。抗体是 B 细胞对体内外来物质或抗原作出反应而产生的 Y 形蛋白质。它们能够高精度地识别特定抗原，使其成为治疗靶向的理想候选者。针对单一抗原进行工程设计的单克隆抗体是抗体靶向的基石。这些抗体通常使用杂交瘤技术、噬菌体展示或转基因动物平台开发，以确保其特异性和安全性。抗体工程的进步进一步增强了它们的功能，从而开发了抗体-药物偶联物双特异性抗体和基于片段的抗体疗法。抗体靶向最重要的应用之一是肿瘤学。癌细胞通常会过度表达特定抗原，例如乳腺癌中的 HER2 或 B 细胞淋巴瘤中的 CD20。曲妥珠单抗和利妥昔单抗等单克隆抗体通过选择性靶向这些抗原、抑制肿瘤生长和诱导免疫介导的细胞死亡，彻底改变了癌症治疗。ADC 将单克隆抗体与细胞毒性药物相结合，通过将强效化疗药物直接输送到癌细胞同时保留健康组织，进一步改善了癌症治疗。例如，曲妥珠单抗 emtansine 将曲妥珠单抗与细胞毒性药物相结合，为 HER2 阳性乳腺癌患者提供靶向治疗。除了肿瘤学之外，抗体靶向在治疗自身免疫和炎症疾病方面也发挥着关键作用。
联邦公报/第 89 卷，第 245 期/12 月 20 日，星期五......
2. DailyMed 和 DrugBank 链接 D. 未列入 2020 年草案名单的药物 1. 2018 年 2 月提出但未添加到 2020 年草案名单的药物 2. 卡介苗 (BCG) 3. 肉毒杆菌毒素 E. 要求从名单中删除的特定药物 1. Blinatumomab 2. 卡非佐米 3. 依斯利卡西平、洛美他派、米非司酮 4. 列出的对生殖和发育有影响的危险药物：卡麦角林、氯硝西泮、氟康唑、普乐沙福、利奥西呱和齐拉西酮 5. 艾替班特 6. 亮丙瑞林 7. 奥拉帕尼和特立氟胺 8. 催产素和其他催产药物 9. 帕罗西汀 10. 螺内酯 11.托吡酯 12. 乌利司他 13. 维加巴特 F. 列表中具体药物的位置 1. 卡非佐米 2. 达沙替尼和伊马替尼 3. 艾日布林 4. 艾塞那肽 5. 更昔洛韦和缬更昔洛韦 6. 激素药物：戈舍瑞林、地加瑞克、亮丙瑞林、雌激素和孕酮 7. 霉酚酸酯和霉酚酸 8. 西罗莫司和其他相关 mTOR 靶向药物 9. 沙利度胺、来那度胺和泊马度胺 10. 凡德他尼 G. 具体药物的分类/识别 1. 曲普瑞林 2. Ziv-阿柏西普、Ado-曲妥珠单抗 Emtansine、Fam-曲妥珠单抗 Deruxtecan H. 建议的文字编辑 IV. NIOSH 对 2024 年 1 月《联邦公报》通知中的公众意见和同行评审的回应以及关于拟议从名单中删除利拉鲁肽和帕妥珠单抗的评论请求 A. 公众意见 1. 一般意见 2. 利拉鲁肽 3. 帕妥珠单抗 a. 这是评估接触帕妥珠单抗可能性的合适方法吗？ b. 羊水过少是评估的最佳健康影响吗？如果不是，应评估哪些其他健康影响以及原因？ c. 针刺伤是医护人员唯一合理的接触途径吗？ d. 关于在医疗环境中接触帕妥珠单抗的量的假设是否合理？ i. 吸入 ii. 经皮暴露 iii. 口服暴露 e. 对于单克隆抗体，可以考虑哪些替代方法来表征对工人的潜在危害？
揭露新承诺：扩大抗体 - 药物缀合物的抗原景观
在本期的临床癌症研究中，约翰逊和联盟（1）报告了CX-2029的第一个人类I期研究的剂量降低结果，CX-2029是一种新型探险药物偶联物（PDC），靶向转铁蛋白受体1（TFR1/CD71）。这项工作是第一个在临床上验证CD71作为抗体 - 药物缀合物（ADC）的新靶标。ADC的承诺依赖于通过接头连接到细胞毒性有效载荷的肿瘤抗体的概念。在抗原结合后，ADC被内在化，链接器的裂解发生，有效载荷介导的细胞死亡将发生。这种治疗方式具有提高效率的潜力，同时限制了常规化学疗法的毒性，总体上增加了常规药物的治疗指数。尽管在过去几十年中几百个ADC进入了该诊所，但截至2021年4月，FDA仅批准了10个ADC，在过去的两年中，其中的五年批准了其中的五年。多个组件必须对齐才能建立成功的ADC：靶抗原选择，抗体构建体，接头稳定性以及有效载荷共轭和效力。所有这些领域都是领域重要发展的主题（图1）。到目前为止，一个重要的局限性是抗原选择，因为与血液学肿瘤不同，大多数实体抗原是相关的肿瘤，而不是肿瘤，因此有效载荷递送到正常组织已限制了ADC的治疗指数。因此，在该领域，很明显地需要开发以扩大ADC的抗原光谱。这是一个例子，是bivatuzumab，一种靶向CD44V6的ADC，一种受体大量存在于头和颈部鳞状细胞癌中，但同时在正常的角质形成细胞上，导致I期试验期间致命的皮肤毒性（2）。它值得注意的是，到目前为止，在10个ADC中，只有4种在靶向三种抗原的实体瘤中批准，该抗原，建立了良好的HER2（Trastuzumab Emtansine和Trastuzumab deruxtecan）和最近的Trop2和最近的Trop2（Sacituzumab Govitecan）和nectin4（sacituzumab govitecan）和nectine4（Enectine4）
手术人类表皮生长因子受体2在犬原发性肺癌中的过度表达
人表皮生长因子受体 2 (HER2) 是一种受体酪氨酸激酶，是人表皮生长因子受体家族成员之一 [ 2 ]。据报道，HER2 扩增和蛋白质过表达见于多种人类癌症，包括乳腺癌、胃癌和肺癌 [ 5, 11, 14, 19 ]。HER2 已被证明是这些肿瘤的诊断标记物和治疗靶点 [ 5 ]。HER2 靶向疗法，如拉帕替尼和曲妥珠单抗，已经开发出来，并在 HER2 阳性癌症患者中显示出临床反应 [ 1, 8, 22 ]。在人类医学中，肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因 [ 11 ]。大约 85% 的人类肺癌为非小细胞肺癌 (NSCLC)，包括三种不同的组织学亚型：鳞状细胞癌、腺癌和大细胞癌 [ 15 ]。HER2 在部分 NSCLC 患者中过表达，且与 NSCLC 的肿瘤发生有关 [ 13 ]。6–35% 的 NSCLC 患者出现 HER2 蛋白过表达，其中 10–20% 的此类患者出现 HER2 基因扩增 [ 13 ]。研究发现，HER2 免疫组织化学 (IHC) 表达高（评分为 3+）的患者亚群对 HER2 靶向抗体曲妥珠单抗反应良好 [ 7, 9 ]。此外，已经建立了几种针对 HER2 阳性 NSCLC 的新兴方法，并且正在进行临床试验以评估新的 HER2 靶向疗法的疗效，例如曲妥珠单抗 emtansine 和 margetuximab [ 11 ]。与人类相比，犬原发性肺癌 (cPLC) 在犬中相对少见，估计每 10,000 只狗中有 1.5-4.2 例 [ 3, 4 ]。然而，由于诊断程序的改进、宠物寿命的增加和环境的变化，其发病率越来越多 [ 17 ]。手术切除对狗来说是一种更可能有效的治疗方法，其中可以获得手术缓解，在这些病例中，中位生存期为 330 天，但在无法摆脱可见疾病的狗中为 28 天 [ 16 ]。虽然晚期 cPLC 的狗需要全身治疗，但化疗在严重疾病环境中基本上没有效果 [ 21 ]。分子和抗原靶向治疗可能会有益，
精准医疗对临床结果的影响：单一
基因组学和下一代测序 (NGS) 的进步使精准癌症管理方法成为可能，从而彻底改变了肿瘤学领域。精准肿瘤学着眼于肿瘤的遗传和分子特征而非传统组织学，以匹配治疗策略 ( 1 )。该策略已应用于多种癌症的管理，包括检测非小细胞肺癌 (NSCLC) 中的表皮生长因子受体 (EGFR) 突变、间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 融合、B 型 Raf 激酶 (BRAF) 突变、c-Ros 致癌基因 1 (ROS1) 和程序性死亡配体 1 (PD-L1)；乳腺癌和胃癌中的人表皮生长因子受体 2 (HER2)；结肠癌中的 Kirsten 大鼠肉瘤病毒致癌基因同源物 (K-RAS)、神经母细胞瘤 ras 病毒致癌基因同源物 (N-RAS) 和 BRAF 突变；以及所有实体瘤的肿瘤突变负荷、NTRK 融合和微卫星不稳定性 (MSI) 状态（2-8）。针对大约 40 种不同癌症基因的特定变异的生物标志物匹配靶向疗法已获得美国食品药品监督管理局 (FDA) 的批准（9、10）。此外，许多肿瘤学精准临床试验旨在确定可靶向基因变异是否可以预测对靶向疗法的反应，这些试验已经完成并正在进行中。美国国家癌症研究所-治疗选择分子分析 (NCI-MATCH) 试验的选定组的结果已经公布，结果好坏参半。虽然 BRAF V600E/K 突变队列（达拉非尼和曲美替尼）和 MSI-H 队列（纳武单抗）取得了积极成果，但其他组如成纤维细胞生长因子受体 (FGFR) 变异队列（FGFR 抑制剂 AZD4547）、PIK3CA 突变队列（taselisib）和 HER2 扩增队列（ado-trastuzumab emtansine）取得了负面成果（11 – 15）。生物标志物 PDL-1 和肿瘤突变负荷 (TMB) 已被证明可以预测多种癌症对免疫疗法的反应，并且也作为“靶向治疗”纳入我们的研究。精准肿瘤学的疗效仍不清楚。然而，精准医疗策略已在社区肿瘤学实践中得到广泛采用。FoundationOne CDx™
曲妥珠单抗德鲁替康治疗 HER2 低晚期乳腺癌的成本效益
乳腺癌 (BC) 是女性中最常见的癌症 [1]。早期发现、手术、放射治疗和全身治疗已将 I-III 期 BC 患者的总生存率 (OS) 提高至 70%–80% [2]，然而，约 30% 的早期 BC 女性会发展为晚期或转移性癌症 [3]。乳腺癌预后不良加上高发病率，使其成为全球女性癌症相关死亡的第二大原因，仅次于肺癌，主要是因为大多数晚期疾病患者的预后不良 [1,4]。除患者和疾病特征外，BC 的分子亚型在预后和治疗决策中也发挥着重要作用。大约 20% 的 BC 病例与人表皮生长因子受体 2 (HER2) 过度表达有关 [5]。在过去的二十年中，晚期乳腺癌的全身治疗格局发生了显著变化，主要进展发生在激素受体阳性 (HR+)/HER2 阴性 (HER2-) 和 HER2 阳性 (HER2+) 病例的治疗方面 [ 4 ]。几种类型的 HER2 靶向疗法已用于治疗转移性乳腺癌，包括曲妥珠单抗-美坦新、曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和拉帕替尼 [ 6 ]。约 60% 的 HER2- 转移性表达的 BC 病例表现出低水平 HER2，定义为免疫组织化学 (IHC) 评分为 1+ 或 2+ IHC 评分，且原位杂交结果 (ISH) 为阴性 [ 7,8]。 “HER2-low”一词用于描述 HR+ 和激素受体阴性 (HR-) BC，这些患者对全身化疗的反应取决于其预后 [ 7 , 8 ]。此类亚型患者尚未从现有的 HER2 靶向疗法中获益 [ 9 , 10 ]；因此，HER2-low 状态的 BC 目前被视为 HER2-（HER2-low 和 HER2-zero）治疗，患者根据激素受体状态分层 [ 4 , 8 , 11 ]。一般而言，主要治疗后病情进展的患者接受靶向治疗的选择有限，最常见的是接受包含单一药物的姑息化疗 [ 4 , 8 , 11 ]。曲妥珠单抗 deruxtecan（以前称为 DS-8201，T-DXd）已获批用于治疗转移性 HER2+ BC 患者，该药物采用可裂解连接体，其中含有与拓扑异构酶 I 抑制剂连接的人源化抗 HER2 单克隆抗体 [12, 13]。通过旁观者效应，T-DXd 除了靶向 HER2 水平高的表达 HER2 的肿瘤细胞外，还可以将其细胞毒性有效载荷递送到异质表达 HER2 的邻近肿瘤细胞 [13, 14]。先前发表的 RCT 已证明该药物对接受过治疗的转移性 HER2 低晚期 BC 患者有良好的疗效 [15, 16]。根据最近发表的 3 期 RCT DESTINY-Breast04 报告，52.3% 的 HER2 低表达晚期 BC 患者总体缓解，无进展生存期为 9.0 至 11.3 个月 [ 16 ]。结果
2022 CSCO BC 指南“抗 HER2 TKI 后”时代治疗策略思考
曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+紫杉醇方案不适合作为一线治疗，考虑到药物的可及性和疗效、患者的经济负担以及治疗的便捷性，尤其是在新冠肺炎疫情期间，大多数医生选择酪氨酸激酶抑制剂（TKI）+卡培他滨的双联口服方案。此前拉帕替尼一直是TKI的主要选择（2-4），但吡咯替尼被证明疗效明显优于拉帕替尼（5-9），并于2019年被列入中国医保。2020年起，吡咯替尼联合卡培他滨被中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌指南作为曲妥珠单抗失败患者的I级（1A类证据）推荐（10），并在《人表皮生长因子受体2阳性乳腺癌临床诊治专家共识[2021]》中作为首选方案（11）。人表皮生长因子受体2（HER2）-TKI是我国mBC的二线抗HER2治疗方案，与国外指南和临床实践不同。抗体药物偶联物 (ADC) 曲妥珠单抗美坦辛 (T-DM1) 作为二线抗 HER2 治疗被最近的 NCCN (12)、ASCO (13) 和 ABC6 (14) 指南推荐，但由于缺乏可及性和高昂的费用不在医疗保险范围内，导致中国患者使用 T-DM1 作为二线抗 HER2 药物的概率很低 (15)。随着越来越多的患者接受抗 HER2 TKI 治疗，TKI 失败后的后续靶向治疗、首选方案以及如何优化治疗方案成为了一个问题。缺乏来自高质量随机对照临床试验的证据，但在临床实践中这些患者需要接受治疗。CSCO BC 指南 2022 首次描述了 HER2 阳性晚期 BC 中 TKI 治疗失败的情况，该指南基于现有的临床试验数据、真实世界研究数据和 HER2 阳性 mBC 专家意见。建议决策应基于之前的治疗。尚无 I 级推荐，II 级选项包括：（I）抗 HER2 ADC [如曲妥珠单抗 deruxtecan (T-DXd)、T-DM1]（2A 证据）；（II）帕妥珠单抗 + 曲妥珠单抗联合其他（非紫杉烷类）化疗（2A 证据）；（III）换用另一种 TKI 联合化疗（2A 证据）；（IV）进入严格设计的临床试验（16）。根据现有证据，抗 HER2 ADC 是 TKI 失败后的首选治疗。由于其优越的疗效，T-DXd 在 2022 年的 NCCN、ASCO 和 ABC6 指南中一致被推荐为最佳 ADC。
在临床实践中使用药物和成人实体瘤患者的癌症治疗相关成本：一项为期10年的回顾性队列研究
摘要：背景：癌症是世界上发病和死亡率的主要原因之一。其发病率和流行率的日益增长，以及诊断和治疗工具的进步，激发了关于它可能在卫生系统上承担的经济负担的公开辩论，并引起了人们对获得这项技术创新的关注。缺乏有关在健康环境中癌症药理治疗的详细成本的信息。在这种情况下，有必要在实际临床实践的条件下知道在癌症治疗中使用药物。在西班牙加泰罗尼亚最大的医院建筑群Vall D'Hebron University医院（VHUH）进行了一项现实的，基于证据的回顾性队列研究，以确定该机构在该机构的成人患者治疗的实际临床实践中使用药物和相关的成本（2010年至2010年）。方法：这是一项单中心回顾性队列研究，对2010年1月1日至2019年12月31日之间在VHUH医学肿瘤学部门参加临床实践的成年癌症患者。通过抗肿瘤剂和肿瘤类型分析了药理学类别（细胞毒性药物，免疫疗法，靶向治疗，放射性药物等）的药理学类别（细胞毒性药物，免疫疗法，靶向治疗，放射性药物等）的数据。记录了与所有这些亚组相对应的患者数量和药物支出的数量。还计算了每个肿瘤位置中每个患者的成本。11％的肿瘤部位占所有患者71％的支出的90％。结果：研究人群包括13,209名总体药物抗塑性支出的患者120,396,097欧元，从7.67％的关系增加到2010年的HUVH Pharmaceutical支出总额为2019年的12.82％。通过药理学类别，与常规细胞毒素组相比，有针对性治疗成本的特定重量是相关的（75.22％的药物抗肿瘤支出，21.3％的患者）是相关的，占患者的21.3％）是相关的（占患者的21.3％）是相关的（17.25％的药物（17.25％）（17.25％的药物治疗量为46.37％），占46.37％） 2019年12％。八种有针对性的治疗药物占靶向治疗药物类成本的50％（Palbociclib，Trastuzumab，Pertuzumab，bevacizumab，bevacizumab，Nivolumab，cetucimab，cetuximab，pembrolizumab和trastuzumab emtansine）。乳腺癌在研究期间的支出最高（34,332,210欧元），并且在每一年。黑色素瘤显示出最高的增长，2019年药物抗肿瘤总支出的9.7％（占患者的2％），这是由于纳入新的高成本疗法而导致的癌症治疗成本上升的范例。根据病理的不同，每名患者的平均年费用很大。在大多数肿瘤位置，尤其是黑色素瘤患者（从1922年的2010年到
针对 HER 受体的癌症治疗和早期检测
人类表皮生长因子受体（HER）家族（包括EGFR或HER1、HER2、HER3和HER4）在调节细胞增殖、分化、迁移和存活方面起着重要作用。HER1-3的过度表达或不适当激活与多种癌症的发生、发展、迁移和侵袭性有关。然而，HER4的过度表达与癌症患者的存活率没有显著相关性。人们已投入大量精力研究这些HER受体的结构特征、生理功能和病理效应。过去二十年，已成功开发出三种主要类型的靶向疗法，包括抑制HER受体酪氨酸激酶活性的小分子药物、靶向这些受体细胞外域的单克隆抗体（mAb）以及结合了mAb的靶向特异性和化疗药物的高细胞毒性的抗体-药物偶联物（ADC）。尽管已经成功研发出针对 HER1-3 的疗法，但仍需要新的和多样化的癌症治疗方法来克服当前的挑战，例如出现耐药性和对 HER 表达水平低的患者缺乏疗效。HER1 已被证实是非小细胞肺癌 (NSCLC)、胶质母细胞瘤和乳腺癌中的重要致癌靶点。HER2 也被认为是多种癌症（包括乳腺癌和胃癌）的明确靶点。然而，HER1 或 HER2 靶向治疗在膀胱癌中尚未得到很好的探索。根据已发表的数据，HER1 在 75% 的原发性膀胱癌中过表达（Carlsson 等，2015），并且 HER2 在约 10% 的侵袭性膀胱癌中也被发现呈阳性（Laé 等，2010）。Chen 等人的综述。膀胱尿路上皮癌ErbB/HER受体研究及靶向治疗进展介绍了近年来针对膀胱癌HER1和HER2靶向治疗的研究和临床试验，并讨论了膀胱尿路上皮癌的全身治疗，包括化疗、免疫治疗、靶向治疗等治疗方法。HER2表达水平是一个关键指标，可以预测患者是否适合接受HER2靶向治疗。在HER2低、超低和新型互补生物标志物：扩大乳腺癌HER2阳性范围的综述中，Venetis等人阐述了针对低和超低水平HER2表达乳腺癌的HER2靶向治疗的最新进展，其中包括癌症疫苗、抗体-药物偶联物和双特异性抗体。 ADC 是一种新型治疗模式，完美结合了 mAb 和细胞毒性有效载荷的理想特性，正在迅速拓展癌症靶向治疗领域。HER2 靶向 ADC 已取得显著的临床成功，与美国 FDA（食品药品监督管理局）批准的曲妥珠单抗-emtansine（T-DM1）和曲妥珠单抗-deruxtecan（DS-8201a）一起，
Disitamab Vedotin (RC48) 治疗 HER2 阳性晚期乳腺癌：病例报告及文献综述
乳腺癌是全球最常见的恶性肿瘤，是女性发病率最高的肿瘤，死亡率位居第二（1）。人表皮生长因子受体2（HER2）阳性乳腺癌约占所有乳腺癌的15%～20%，HER2阳性乳腺癌侵袭性更强、易转移、预后较差（2）。抗HER2治疗可大大提高患者的生存率，但大多数晚期乳腺癌（ABC）患者经过多线治疗后最终会出现耐药，导致病情进展，后续治疗选择有限（3）。目前，抗HER2靶向治疗的耐药机制正在研究中，研究表明耐药可能与空间效应（HER2蛋白的结构突变）、酪氨酸激酶受体[如胰岛素样生长因子受体（IGFR）]的过表达以及HER2下游信号通路的突变有关（4）。克服抗 HER2 靶向治疗的耐药性至关重要，寻找新的有效治疗策略可为临床实践提供有价值的启示。目前，HER2 阳性 ABC 的治疗主要为抗 HER2 靶向治疗药物，常采用曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联合作为一线治疗（ 3 ）。曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联合使用可协同增强对 HER2 通路的抑制（ 5 ）。von Minckwitz 等（ 6 ）的研究表明，当一线治疗疾病进展时，HER2 通路可以得到进一步抑制，后续的靶向治疗仍有应用价值。曲妥珠单抗 emtansine（T-DM1）是一种新型抗体-药物偶联物（ADC）。Verma 等（ 7 ）评估了 T-DM1 在曲妥珠单抗治疗后疾病进展患者中的效用。 T-DM1治疗组的客观缓解率(ORR)为43.6%，中位无进展生存期(PFS)为9.6个月，总生存期(OS)为30.9个月，P < 0.0017。这些结果表明，T-DM1可以作为耐药后靶向治疗的首选药物。DS-8201（T-DXd）是另一种新型ADC药物。在III期临床试验（NCT03529110）中，与T-DM1相比，T-DXd治疗显示出显著的OS和PFS获益（28.8个月vs. 6.8个月），并且T-DXd将死亡风险大幅降低了36%（HR，0.64）（8）。 Disitamab Vedotin (RC48) 是一种对 HER2 亲和力高于靶向药物曲妥珠单抗的 ADC（KD，5.0E-10M vs KD，1.9E-09M）（9）。RC48 利用抗体阻断 HER2 激活的下游信号通路，与细胞毒药物协同作用杀死肿瘤细胞，干扰癌细胞的转录、分裂、增殖和生长，发挥抗肿瘤作用。在临床试验（NCT02881190）中，RC48 在 HER2 阳性乳腺癌、胃癌以及曲妥珠单抗和拉帕替尼耐药异种移植肿瘤模型中表现出比 FDA 批准的 T-DM1 更强的抗肿瘤活性（10、11）。然而，据我们所知，关于 RC48 单药治疗 ABC 患者的疗效的研究有限