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原创研究“SEED”研究：使用索拉非尼、依维莫司、厄洛替尼选择患者特异性生物靶向治疗的可行性
背景：儿童脑肿瘤是儿童癌症死亡的主要原因，代表多种疾病和分子亚型。本研究旨在评估一种快速免疫组织化学测试组合，以协助恶性肿瘤复发时的治疗方法选择。方法：经 IRB 批准和适当的知情同意，我们进行了一项单机构前瞻性临床试验，研究选定的激酶抑制剂疗法。对肿瘤组织进行实验室开发的免疫组织化学测试组合，建议使用四种小分子抑制剂中的一种与替莫唑胺和依托泊苷组成的口服化疗联合治疗。结果：所有 20 名受试者被分配到依维莫司 (n = 4)、厄洛替尼 (n = 6) 或达沙替尼 (n = 10) 组；90% (18/20) 在预先指定的 14 天可行性时间段内完成。研究中只有 2 名受试者选择了治疗，8 名受试者根据检测结果接受了靶向治疗（n = 5）或联合化疗（n = 3）。其他受试者仅接受化疗（n = 7），仅接受手术（n = 2）或未接受进一步治疗（n = 3）。在接受评估的患者中，28%（5/18）的免疫组织化学靶标与相关基因变化有关。结论：对于复发性儿童脑肿瘤，快速选择靶向治疗是可行的，但采用统一的联合治疗方案治疗是不可行的。
斑马鱼药物筛选证实厄洛替尼是 T 细胞急性淋巴细胞白血病中 Wnt/β-Catenin 信号和自我更新的抑制剂
图 1：6xTCF/LEF-miniP:GFP 斑马鱼系对 Wnt 信号通路的小分子调节剂产生可量化的反应。(A) Wnt/β-catenin GFP 报告基因 6xTCF/LEF-miniP:dGFP 转基因斑马鱼系的示意图。(B) 受精后 48 小时 (hpf) 的 6xTCF/LEF-miniP:dGFP 斑马鱼幼虫。GFP 荧光表明 Wnt 信号活跃，尾鳍 (虚线框) 用于量化。(C) 用 DMSO、Wnt 通路抑制剂 XAV939 或 Wnt 通路激活剂 BIO 处理 24 小时的 6xTCF/LEF- miniP:dGFP 幼虫中的代表性尾鳍荧光。从左到右的面板显示了明场图像、GFP 荧光和使用 ImageJ 软件对荧光进行标准化阈值处理。图中标出了与 DMSO 相比荧光增加或减少的百分比。比例尺 = 500 μm。
vegfr2阻断通过抑制致癌基因驱动的非small -Cell -Cell肺癌中的血管生成和致癌信号传导来增强酪氨酸激酶抑制剂的作用。
fi g u r e 1在异种移植小鼠模型中分子靶向药物和VEGFR2阻滞的组合。用PC-9，H3255，H3122，ABC-11或ABC-20细胞移植小鼠。分子靶向剂每周口服5次。DC101每周两次腹膜内（10 mg/kg/d）进行腹膜内施用。A，B，携带PC-9或H3255肿瘤的小鼠用媒介物，Erlotinib（30 mg/kg/d），DC101或Erlotinib加上DC101组合处理。在H3255移植的小鼠中，从第21天开始将erlotinib剂量降低至15 mg/kg/d，并且从第53天开始停止治疗。c，d，带有H3122和ABC-11的小鼠用媒介物，Alectinib（10 mg/ kg/ d），DC101或Alectinib Plus DC101组合处理。e，携带ABC-20肿瘤的小鼠用媒介物，crizotinib（50 mg/kg/d），DC101或Crizotinib加上DC101组合治疗。错误条表示标准错误； * p <.05
osimertinib用于未处理的EGFR突变阳性非...
先进或转移性EGFR突变阳性NSCLC首先用EGFR酪氨酸激酶抑制剂（例如Afatinib，Gefitinib或Erlotinib）处理，并符合对Afatinib，Gefitinib，Gefitinib和Erlotinib的好指导。临床专家解释说，通常会根据临床证据提供Afatinib（请参阅第3.4节）。在Afatinib，Gefitinib或Erlotinib之后，如果Osimertinib在EGFR Gene中开发了T790M的耐药性突变（符合NICE的技术评估指南，则可以为Osimertinib提供T790M的抵抗突变，以治疗EGFR T790M突变阳性的NSCLC，或者如果不是Chems，或者没有）。不足以进一步治疗的人将获得最佳的支持护理。化学疗法后，可以提供免疫疗法，有或不带有候选结的多西他赛或最佳支持护理。临床专家表示，奥西替尼将作为另一种治疗选择是有益的，因为它比现有的
ALK 重排肺癌中通过 EGFR 信号对 Lorlatinib 产生适应性耐药性
重排的 NSCLC 细胞系，随后评估厄洛替尼的额外疗效。六株 ALK 重排的 NSCLC 细胞系根据基线时 EGFR 表达的高低分为两组（图 4D）。厄洛替尼加速了对几种 ALK-TKI（包括劳拉替尼）的敏感性，并降低了 EGFR 高表达细胞 A925L 和 H2228 的活力，但对低 EGFR 表达细胞（H3122、KTOR1、KTOR1 RE 和 CCL185IG）的活力仅显示出边际影响（图 4E，补充图 5、6）。劳拉替尼和厄洛替尼联合治疗后的组合指数值小于 1.0，表明在 A925L 和 H2228 细胞中具有协同作用（补充图 7）。这些发现表明，基线时 EGFR 高表达可能是 ALK-
EGFR 酪氨酸激酶抑制剂对携带 BRAF 3 类突变的非小细胞肺癌的临床和临床前活性
结果 患者 1 为 60 岁男性，患有 BRAF D594N 突变 NSCLC，在接受一线和二线化疗后病情进展，对厄洛替尼治疗后病情完全缓解。患者 2 为 60 岁女性，患有 BRAF D594G 突变 NSCLC，在接受一线化学免疫疗法后病情进展，对厄洛替尼治疗后病情部分缓解。在 BRAF 3 类突变和 EGFR 突变细胞系中观察到厄洛替尼治疗后基线磷酸化 EGFR 值升高和 EGFR 活性降低，但在 BRAF 1 类突变、BRAF 2 类突变或 KRAS 突变细胞系中未观察到此现象。厄洛替尼抑制了 BRAF 3 类突变细胞系（IC 50 6.33 和 7.11 m M）和 BRAF 2 类突变细胞系（IC 50 5.51 m M）的二维生长，尽管其浓度高于 EGFR 突变系，但它对 BRAF 1 类突变（IC 50 ，> 25 m M）或 KRAS 突变（IC 50 ，> 25 m M）系没有影响。这些结果得到了三维和球体形成试验的证实。在癌细胞系百科全书中，与 BRAF 2 类突变和 KRAS 突变系相比，BRAF 3 类突变的 NSCLC 细胞系对 EGFR-TKI 的敏感性更高。
分析用于治疗非小细胞肺癌的药物，包括预测的durvalumab
7 Giotrif（Afatinib）。 澳大利亚批准的产品信息。 北瑞德：Boehringer Ingelheim Pty Limited。 2013年11月7日批准，2020年12月17日更新。 可从 8 Alecensa（Alectinib）获得。 澳大利亚批准的产品信息。 悉尼：Roche Products Pty Limited。 批准2017年3月14日，2021年5月7日更新。 可从 9 alunbrig（brigatinib）获得。 澳大利亚批准的产品信息。 悉尼：武田制药澳大利亚Pty Ltd.批准2019年3月6日，2022年6月3日更新。 可从 10 Zykadia（Ceritinib）获得。 澳大利亚批准的产品信息。 Macquarie Park：Novartis Pharmaceuticals Australia Pty Limited。 2016年3月31日批准，2022年3月23日更新。 可从 11 xalkori（crizotinib）获得。 澳大利亚批准的产品信息。 悉尼：辉瑞澳大利亚Pty Ltd.批准2013年9月27日，更新于2020年9月10日。 可从 澳大利亚批准的产品信息。 悉尼：Roche Products Pty Limited。 2020年5月15日批准，2022年3月25日更新。 可从 13 erlotinib apotex（erlotinib）获得。 澳大利亚批准的产品信息。 Kew East：Accelagen Pty Ltd.批准了2020年8月13日。7 Giotrif（Afatinib）。澳大利亚批准的产品信息。北瑞德：Boehringer Ingelheim Pty Limited。2013年11月7日批准，2020年12月17日更新。可从 8 Alecensa（Alectinib）获得。澳大利亚批准的产品信息。悉尼：Roche Products Pty Limited。批准2017年3月14日，2021年5月7日更新。可从 9 alunbrig（brigatinib）获得。澳大利亚批准的产品信息。悉尼：武田制药澳大利亚Pty Ltd.批准2019年3月6日，2022年6月3日更新。可从 10 Zykadia（Ceritinib）获得。澳大利亚批准的产品信息。Macquarie Park：Novartis Pharmaceuticals Australia Pty Limited。2016年3月31日批准，2022年3月23日更新。可从 11 xalkori（crizotinib）获得。澳大利亚批准的产品信息。悉尼：辉瑞澳大利亚Pty Ltd.批准2013年9月27日，更新于2020年9月10日。可从 澳大利亚批准的产品信息。 悉尼：Roche Products Pty Limited。 2020年5月15日批准，2022年3月25日更新。 可从 13 erlotinib apotex（erlotinib）获得。 澳大利亚批准的产品信息。 Kew East：Accelagen Pty Ltd.批准了2020年8月13日。澳大利亚批准的产品信息。悉尼：Roche Products Pty Limited。2020年5月15日批准，2022年3月25日更新。可从 13 erlotinib apotex（erlotinib）获得。澳大利亚批准的产品信息。Kew East：Accelagen Pty Ltd.批准了2020年8月13日。Kew East：Accelagen Pty Ltd.批准了2020年8月13日。可从 14 Erlotinib Sandoz（Erlotinib）获得。澳大利亚批准的产品信息。Macquarie Park：Sandoz Pty Ltd.批准了2020年9月2日。可从 15 iressa（gefitinib）获得。澳大利亚批准的产品信息。Macquarie Park：Astrazeneca Pty Ltd.批准2003年4月28日，2021年1月13日更新。可从 澳大利亚批准的产品信息。 南墨尔本：Cipla Australia Pty Ltd.批准2020年4月23日，2021年4月30日更新。 可从 17 lorviqua（lorlatinib）获得。 澳大利亚批准的产品信息。 悉尼：帕菲泽澳大利亚Pty Ltd.批准2019年11月19日，更新于2021年12月22日。 可从 18 tagrisso（Osimertinib）获得。 澳大利亚批准的产品信息。 Macquarie Park：Astrazeneca Pty Ltd.批准2016年8月3日，更新于2021年9月14日。 可从 获得澳大利亚批准的产品信息。南墨尔本：Cipla Australia Pty Ltd.批准2020年4月23日，2021年4月30日更新。 可从 17 lorviqua（lorlatinib）获得。 澳大利亚批准的产品信息。 悉尼：帕菲泽澳大利亚Pty Ltd.批准2019年11月19日，更新于2021年12月22日。 可从 18 tagrisso（Osimertinib）获得。 澳大利亚批准的产品信息。 Macquarie Park：Astrazeneca Pty Ltd.批准2016年8月3日，更新于2021年9月14日。 可从 获得南墨尔本：Cipla Australia Pty Ltd.批准2020年4月23日，2021年4月30日更新。可从 17 lorviqua（lorlatinib）获得。澳大利亚批准的产品信息。悉尼：帕菲泽澳大利亚Pty Ltd.批准2019年11月19日，更新于2021年12月22日。可从 18 tagrisso（Osimertinib）获得。澳大利亚批准的产品信息。Macquarie Park：Astrazeneca Pty Ltd.批准2016年8月3日，更新于2021年9月14日。可从
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