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培米加替尼
胆管癌 (CCA) 包括一组异质性恶性肿瘤，治疗选择有限。尽管肿瘤内科最近取得了进展，但转移性疾病的 CCA 患者的预后仍然很差，中位总生存期不到一年。在过去十年中，CCA 医学界做出了显著努力，试图改善患者的临床结果，并开发了这种情况下分子靶向疗法。在这些治疗方法中，成纤维细胞生长因子受体 (FGFR) 2 抑制剂 pemigatinib 已于 2020 年 4 月获得美国食品药品监督管理局 (FDA) 的加速批准，用于治疗携带 FGFR2 基因融合或其他重排的 CCA 患者，这是基于 FIGHT-202 试验的结果，因此，这是首个获批用于治疗 CCA 的分子靶向疗法。然而，仍存在一些问题，包括多克隆突变的出现决定了对 pemigatinib 的耐药性、确定预测反应的生物标志物，以及关于其他 FGFR 基因畸变作用的知识空白。本综述旨在概述 pemigatinib 的最新发展，特别是重点关注关键的 FIGHT-202 试验的结果、这种 FGFR 抑制剂的批准，以及在 CCA 患者中使用 FGFR 靶向治疗的未来挑战。
通过 pemigatinib 靶向 FGFR 可诱导 G1 期细胞周期停滞、细胞应激和肿瘤抑制 miRNA 的上调
miRNA 调节介导。miRNA 是细胞生物学的重要调节剂，在癌症中经常发生改变。事实上，在我们研究的癌症环境中，许多 miRNA 已被描述为肿瘤抑制因子 [38–40]。已证明 miR-186 和 miR-195 可抑制 NSCLC 癌细胞系和组织样本中的增殖、迁移和侵袭 [41–47]。此外，与 I-II 期 NSCLC 患者相比，肿瘤分级较高且转移较多的 NSCLC 患者的血清 miR-186 水平较高。miR-133b 通常在胃癌中下调，其抑制与更具侵袭性的表型相关 [48–51]。在膀胱癌中，miR-186 和 miR-139 均被描述为相关的肿瘤抑制因子，其下调与侵袭和转移有关 [52, 53]。
药品监管案例研究 ChroKi Biosciences
Stephan Olrig 是马萨诸塞州波士顿一家小型研究公司 ChroKi Biosciences 的首席执行官。ChroKi 已利用小分子抑制剂取得了科学发现，并开始扩大其抗 FGFR 疗法的领域。Stephan 拥有一种用于治疗慢性肾病 (CKD) 的成纤维细胞生长因子受体 (FGFR) 抑制剂，与现有的 CKD 疗法相比，它具有新颖的作用机制。Stephan 有兴趣接近监管部门批准候选药物的步骤。他任命 ChroKi 的首席研究员 Amara Akintola 领导这项工作。
通过 pemigatinib 靶向 FGFR 可诱导 G1 期细胞周期停滞、细胞应激和肿瘤抑制因子 microRNA 的上调
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晚期胆管癌中的靶向疗法
摘要：尽管晚期疾病继续与严峻的预后有关，但过去十年来，胆管癌（CCA）患者的几种新型治疗选择出现了。实际上，CCA已成为一组异质的恶性肿瘤，在大约50％的病例中具有潜在的可药物突变，因此，在这种情况下，已经积极探索了分子靶向的疗法。在这些抑制剂中，FILBLAST生长因子受体（FGFR）抑制剂报告了重要的结果，如FDA在先前治疗的带有FGFR2融合或其他重排的转移性CCA患者中的FDA批准所证明的那样。在此，我们提供了有关CCA中FGFR抑制剂的可用证据的概述，尤其是在这种情况下着重于新兴治疗的发展，陷阱和挑战。
临床试验消化道-胃肿瘤
TAS-120-205 “Futibatinib 20 mg 和 16 mg 治疗 FGFR2 融合或重排的晚期胆管癌患者的 2 期研究” https://clinicaltrials.gov/study/NCT05727176 TT420C2308 “一项 III 期、随机、对照、全球多中心研究，旨在评估口服替尼与医生选择治疗 FGFR 改变、化疗和 FGFR 抑制剂难治性/复发性胆管癌患者的疗效和安全性 (FIRST-308)” https://clinicaltrials.gov/study/NCT05948475 ARTEMIDE - Biliary01 一项 III 期、随机、双盲、安慰剂对照、多中心、全球研究，比较 Rilvegostomig 与以化疗作为胆道癌切除术后辅助治疗的治愈性治疗 https://clinicaltrials.gov/study/NCT06109779?term=2023-506054-20-00&rank=1
转移性膀胱癌的靶向治疗
摘要：转移性尿路上皮癌（MUC）患者的建议治疗方法是基于铂的化学疗法。尽管初始反应率是中等的，但绝大多数患者由于化学抗性而经历了复发，并最终屈服于他们的疾病。此外，基于铂的化学疗法是有毒的，大约30％的MUC患者不适合化学疗法。因此，在MUC中，毒性更安全的毒性中有明显未满足的新颖，更庞大的治疗选择。为了推动新型治疗方案的发展，我们提供了一个关键信号通路和分子机制的摘要，这些概念涉及膀胱癌肿瘤的发生，重点是有希望的候选候选候选分子靶标和创新的靶向靶向疗法，目前正在临床研究中。可靶向的改变主要在细胞细胞生长因子受体（FGFR）和表皮生长因子受体（ERBB）酪氨酸激酶受体（RTK）家族，下游途径和染色质重塑剂中描述。药物已成为针对肿瘤特异性FGFR改变的选定MUC患者的个性化治疗选择。PAN-FGFR抑制剂Erdafinib是2019年获得美国食品和药物管理局（FDA）批准的第一类，而ERBB家族成员的抑制剂显示出较小的潜力。抗体 - 药物结合物（ADC）是一类靶向治疗剂，通过靶向RTK或其他跨膜蛋白，可将细胞毒性药物与癌细胞近距离接近。Enfortumab vedotin是FDA批准在2019年获得本地高级或MUC的第一类ADC。
综述单克隆抗体治疗胃癌的最新进展
摘要：胃癌 (GC) 是一种复杂且异质性的疾病，预后不良，可用的治疗方案有限。近年来，已提出了几种分子分层方法，以优化 GC 患者的整体治疗策略。癌症生物学和通过 DNA 和 RNA 测序进行的分子分析方面的突破正在开辟新的领域，从而导致分子匹配治疗的个性化。特别是，针对 HER2、Claudine 18.2、成纤维细胞生长因子受体 (FGFR) 和其他分子改变的疗法可以显著改善疾病晚期的生存结果。此外，使用检查点抑制剂的免疫疗法也是特定人群的一种有希望的选择。希望精准肿瘤学能尽快进入临床实践，我们的综述描述了许多新途径的最新进展以及支持使用与 GC 治疗有关的单克隆抗体的当前证据。关键词：胃癌、精准肿瘤学、HER2 抑制剂、Claudine 18.2 抑制剂、FGFR 抑制剂
欧洲药学杂志
通过荧光分光光度法和紫外-可见分光光度法研究了三种已获批准的成纤维细胞生长因子受体 (FGFR) 抑制剂普纳替尼 (PON)、尼达尼布 (NIN) 和厄达替尼 (ERD) 以及实验药物 KP2692 与人血清白蛋白 (HSA) 和 α 1-酸性糖蛋白 (AGP) 的结合情况。此外，还详细研究了这四种分子的质子解离过程、亲脂性和荧光特性。FGFR 抑制剂在 pH 7.4（血液 pH 值）下主要以单质子化形式 (HL + ) 存在。在胃液 pH（pH 1 – 2）下存在质子化形式（+ 1 – + 3），这为药物提供了相对良好的水溶性。所有四种抑制剂在 pH 7.4 时均具有高度或极强的亲脂性（log D 7.4 ≥ 2.7）。在酸性 pH 2.0 下，PON 和 ERD 具有亲脂性，NIN 具有两亲性，而 KP2692 具有高度亲水性。这四种化合物均与 HSA 和 AGP 结合。发现 PON、KP2692 和 NIN 与白蛋白有中等程度的结合（log K ' = 4.5 – 4.7），而它们对 AGP 的亲和力大约高一个数量级（log K ' = 5.2 – 5.7）。ERD 对这两种蛋白质的亲和力都较大（log K ' HSA ≈ 5.2，log K ' AGP ≈ 7.0）。计算出的常数用于模拟生理和病理（急性期）条件下血浆中 FGFR 抑制剂的分布。病理条件下两种蛋白质的变化水平相互补偿 PON 和 NIN，因此游离药物分数不会发生显着变化。在 ERD 的情况下，较高的 AGP 水平明显降低了药物的游离可用分数。与临床药代动力学数据的比较表明，这里提出的溶液分布研究可以很好地预测癌症患者的病情。
胆管癌中的 FGFR2 抑制
胆道癌 (BTC) 是仅次于肝细胞癌的第二大常见原发性肝癌，占癌症相关死亡人数的 2%。根据解剖来源，BTC 可分为肝内 (iCCA)、肝门部或远端胆管癌以及胆囊癌。虽然这些解剖学 BTC 亚型的突变谱在很大程度上重叠，但 iCCA 以高频率的 IDH1/2 突变 (10-22%) 和几乎 10-15% 的患者中唯一发生 FGFR2 融合而著称。近年来，FGFR2 融合已成为针对 BTC 的精准肿瘤治疗最有希望的靶点之一，FGFR 抑制剂已在欧洲和美国获批用于治疗晚期、已接受过治疗的 iCCA 患者。虽然非融合变异的治疗潜力仍存在争议，但预计 FGFR2 导向疗法领域将得到进一步快速发展和优化。本综述的范围是概述 iCCA 细胞中的致癌 FGFR 信号，并强调与 FGFR2 变异 iCCA 相关的病理生理学、诊断检测策略以及治疗前景和挑战。