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CASEREPO RT 病例报告：安罗替尼靶向治疗一例罕见的脊髓胶质母细胞瘤伴 FGFR3 突变病例
摘要：原发性脊髓胶质母细胞瘤 (PSC GBM) 是一种罕见疾病，治疗选择有限。本文我们描述了一例用安罗替尼治疗的 PSC GBM 病例。分子表征证实患者存在 MGMT 启动子未甲基化、IDH 野生型、FGFR3 p.S249C 和 p53 p.V73fs 突变。安罗替尼是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，靶向 VEGFR2/3、FGFR1-4、PDGFRα/β 和 c-kit。在髓外侵袭部位肿瘤部分切除后，患者每天口服一次 12 毫克安罗替尼（第 1-14 天，21 天为一个周期），联合伊立替康化疗（第 1 天和第 8 天，21 天为一个周期）。患者表现出明显的症状缓解和部分反应，并维持了超过 10 个月的随访。本病例研究显示FGFR3 S249C可能成为安罗替尼治疗PSC GBM的新标志物，也为分子诊断和精准医疗提供了又一有力支持。关键词：脊髓胶质母细胞瘤，FGFR3突变，安罗替尼，靶向治疗，精准医疗
针对晚期胆管癌 FGFR2 基因组变异的精准医疗：现状和未来展望
胆道癌 (BTC) 是一类异质性罕见恶性肿瘤，可起源于胆道任何部位，但预后均不良。BTC 细分为肝内胆管癌 (ICCA)、肝外胆管癌 (ECCA) 和胆囊癌。ICCA 起源于肝实质，而 ECCA 可起源于肝脏以外胆道的任何部分，可进一步分为肝门部胆管癌或远端胆管癌 (1)。ICCA 和 ECCA 的全球发病率都在增加 (2,3)。预计 2020 年全球原发性肝癌（包括肝细胞癌和胆道癌）新发病例为 906,000 例，其中 ICCA 约占 10-15% (4)。 ABC-02 III 期试验确立了晚期 BTC 的首选治疗方法，与吉西他滨相比，吉西他滨联合顺铂组的 OS 显著改善（中位数 11.7 个月对 8.1 个月，HR 0.64）（5、6）。一项 II 期非随机单组临床试验研究了在吉西他滨-顺铂中添加白蛋白紫杉醇（7）。中位 PFS 为 12.2 个月，中位 OS 为 19.2 个月，与历史对照相比更为有利。最近，TOPAZ-1 试验中将度伐单抗添加到化疗中取得了积极成果（8）。在该研究中，与单独使用吉西他滨和顺铂相比，度伐单抗联合顺铂和吉西他滨可使死亡风险降低 20%，达到了试验的主要终点，
kras - nsclc-fact-sheet.pdf
1。acs。www.cancer.org。2。Jaehne J和Al。 J Oncool Cinder。 1992; 118-479。 3。 nakashima h和al。 int j癌。 1995; 64：239-2 4。 树T和Al。 J Pathol。 1995; 177：353-3 5。 tian x和al。 常见的生物物理学。 2001; 286：505-5 6。 matsunobu t和al。 他们曾经J。 2006; 28：314。 7。 wu c和al。 操作历史记录。 2006; 108：19-2 8。 sahin u和al。 Clins Ress。 2008; 14：7624-7634。 9。 d和al。 科学。 2017; 357：409-4 10。 Yang b和al。 J扩展职责。 2019：38：2 11。 Samstein RM和Al。 nat Genet 2019：51：202-206。 12。 ahn s和al。 Pathol模式。 2016; 29：1095-1Jaehne J和Al。J Oncool Cinder。 1992; 118-479。 3。 nakashima h和al。 int j癌。 1995; 64：239-2 4。 树T和Al。 J Pathol。 1995; 177：353-3 5。 tian x和al。 常见的生物物理学。 2001; 286：505-5 6。 matsunobu t和al。 他们曾经J。 2006; 28：314。 7。 wu c和al。 操作历史记录。 2006; 108：19-2 8。 sahin u和al。 Clins Ress。 2008; 14：7624-7634。 9。 d和al。 科学。 2017; 357：409-4 10。 Yang b和al。 J扩展职责。 2019：38：2 11。 Samstein RM和Al。 nat Genet 2019：51：202-206。 12。 ahn s和al。 Pathol模式。 2016; 29：1095-1J Oncool Cinder。1992; 118-479。 3。 nakashima h和al。 int j癌。 1995; 64：239-2 4。 树T和Al。 J Pathol。 1995; 177：353-3 5。 tian x和al。 常见的生物物理学。 2001; 286：505-5 6。 matsunobu t和al。 他们曾经J。 2006; 28：314。 7。 wu c和al。 操作历史记录。 2006; 108：19-2 8。 sahin u和al。 Clins Ress。 2008; 14：7624-7634。 9。 d和al。 科学。 2017; 357：409-4 10。 Yang b和al。 J扩展职责。 2019：38：2 11。 Samstein RM和Al。 nat Genet 2019：51：202-206。 12。 ahn s和al。 Pathol模式。 2016; 29：1095-11992; 118-479。3。nakashima h和al。int j癌。1995; 64：239-24。树T和Al。 J Pathol。 1995; 177：353-3 5。 tian x和al。 常见的生物物理学。 2001; 286：505-5 6。 matsunobu t和al。 他们曾经J。 2006; 28：314。 7。 wu c和al。 操作历史记录。 2006; 108：19-2 8。 sahin u和al。 Clins Ress。 2008; 14：7624-7634。 9。 d和al。 科学。 2017; 357：409-4 10。 Yang b和al。 J扩展职责。 2019：38：2 11。 Samstein RM和Al。 nat Genet 2019：51：202-206。 12。 ahn s和al。 Pathol模式。 2016; 29：1095-1树T和Al。J Pathol。1995; 177：353-35。tian x和al。常见的生物物理学。2001; 286：505-56。matsunobu t和al。他们曾经J。2006; 28：314。 7。 wu c和al。 操作历史记录。 2006; 108：19-2 8。 sahin u和al。 Clins Ress。 2008; 14：7624-7634。 9。 d和al。 科学。 2017; 357：409-4 10。 Yang b和al。 J扩展职责。 2019：38：2 11。 Samstein RM和Al。 nat Genet 2019：51：202-206。 12。 ahn s和al。 Pathol模式。 2016; 29：1095-12006; 28：314。7。wu c和al。操作历史记录。2006; 108：19-28。sahin u和al。Clins Ress。2008; 14：7624-7634。 9。 d和al。 科学。 2017; 357：409-4 10。 Yang b和al。 J扩展职责。 2019：38：2 11。 Samstein RM和Al。 nat Genet 2019：51：202-206。 12。 ahn s和al。 Pathol模式。 2016; 29：1095-12008; 14：7624-7634。9。d和al。科学。2017; 357：409-410。Yang b和al。 J扩展职责。 2019：38：2 11。 Samstein RM和Al。 nat Genet 2019：51：202-206。 12。 ahn s和al。 Pathol模式。 2016; 29：1095-1Yang b和al。J扩展职责。2019：38：211。Samstein RM和Al。 nat Genet 2019：51：202-206。 12。 ahn s和al。 Pathol模式。 2016; 29：1095-1Samstein RM和Al。nat Genet2019：51：202-206。 12。 ahn s和al。 Pathol模式。 2016; 29：1095-12019：51：202-206。12。ahn s和al。Pathol模式。2016; 29：1095-1
使用多韦替尼靶向抑制 FGFR/VEGFR/PDGFR 可增强纳布型紫杉醇在临床前胃癌模型中的作用
摘要 胃腺癌 (GAC) 的标准化疗方案疗效有限且毒性较大。在先前的 GAC 临床前研究中，白蛋白结合型紫杉醇已显示出良好的抗肿瘤作用。多韦替尼抑制受体酪氨酸激酶家族成员，包括 FGFR、VEGFR 和 PDGFR，并在包括 GAC 在内的许多实体瘤中表现出抗肿瘤作用。基于白蛋白结合型紫杉醇的抗有丝分裂、抗基质和 EPR 作用，我们研究了多韦替尼在多种 GAC 临床前模型中对白蛋白结合型紫杉醇反应的增强作用。在 MKN-45 皮下异种移植中，白蛋白结合型紫杉醇和多韦替尼对肿瘤生长的抑制率分别为 75% 和 76%。多韦替尼加白蛋白结合型紫杉醇对肿瘤生长有附加抑制作用，导致肿瘤消退（恢复至原始值的 85%）。与对照组（23 天）相比，多韦替尼单药治疗仅使动物存活率（25 天）略有改善，而白蛋白结合型紫杉醇单药治疗或多韦替尼加白蛋白结合型紫杉醇联合治疗分别使动物寿命显著延长 83%（42 天）和 187%（66 天）。皮下肿瘤的 IHC 分析显示，多韦替尼降低了肿瘤细胞增殖和肿瘤血管。体外研究表明，多韦替尼和白蛋白结合型紫杉醇单独使用可降低肿瘤细胞增殖，联合治疗可产生叠加效应。 MKN-45 和 KATO-III 细胞的免疫印迹分析显示，多韦替尼降低了磷酸化 FGFR、磷酸化 AKT、磷酸化 ERK、磷酸化 p70S6K、磷酸化 4EBP1、Bcl-2，并增加了裂解 PARP-1、裂解 caspase-3、p27、Bax、Bim，联合治疗具有附加作用。这些结果表明，FGFR/VEGFR/PDGFR 抑制剂多韦替尼有可能增强白蛋白结合型紫杉醇的抗肿瘤作用，这对临床 GAC 治疗的发展具有重要意义。
p38 介导非小细胞肺癌对 FGFR 抑制的耐药性
1 波兰格但斯克大学和格但斯克医科大学跨校生物技术学院分子酶学和肿瘤学系，Debinki 1, 80-211 格但斯克；izabela.zarczynska@gumed.edu.pl (IZ)；monika.gorska@gumed.edu.pl (MG-A.)；acskla@gumed.edu.pl (ACS) 2 波兰玛丽亚居里国家肿瘤研究所格利维采分所生物统计学和生物信息学系，Wybrzeze Armii Krajowej 15, 44-102 格利维采；alexander.cortez@io.gliwice.pl (AJC) Agata.Wilk@io.gliwice.pl（AMW）3 癌症转化研究和分子生物学中心，玛丽亚居里国家肿瘤研究所，格利维采分所，Wybrzeze Armii Krajowej 15, 44-102 格利维采，波兰；Katarzyna.Kujawa@io.gliwice.pl（KAK）；Katarzyna.Lisowska@io.gliwice.pl（KML）4 西里西亚理工大学系统生物学和工程系，44-100 格利维采，波兰 5 临床开发部，Celon Pharma SA，Marymoncka 15, 05-152 Kazu´n Nowy，波兰；aleksandra.stanczak@celonpharma.com（AS）； maciej.wieczorek@celonpharma.com (MW) 6 临床前开发部，Celon Pharma SA，Marymoncka 15, 05-152 Kazu´n Nowy，波兰；monika.skupinska@celonpharma.com * 通讯地址：rafal.sadej@gumed.edu.pl (RS)；kamila.kitowska@gumed.edu.pl (KK)
回顾癌症中 FGFR 轴的生物学意义和靶向作用
简单总结：组织和器官系统内的所有细胞必须相互通信以确保它们以协调的方式发挥作用。一种通信形式是由小蛋白（例如成纤维细胞生长因子；FGF）介导的信号传导，这些小蛋白由一个细胞分泌并与附近细胞上的特殊受体（例如 FGF 受体）结合。这些受体将信号传播到接收细胞的细胞核，进而指示细胞应如何反应。FGFR 信号传导用途广泛、受到严格控制，对正常的身体稳态、促进生长、愈合和替换旧细胞非常重要。然而，癌细胞可以控制这种途径并利用它来发挥自己的优势。本综述将首先解释 FGFR 信号的生物学，然后描述它如何被破坏、对癌症的影响以及如何针对它来改善癌症治疗。
FGFR1 和 PLK1 抑制剂的协同作用靶向 KRAS 突变癌症的代谢缺陷
KRAS 癌蛋白在人类癌症中常见突变，但专门针对 KRAS 驱动肿瘤的有效疗法仍然难以捉摸。在这里，我们表明成纤维细胞生长因子受体 1（FGFR 1）和 polo 样激酶 1（PLK 1）抑制剂联合治疗在体外和体内 KRAS 突变肿瘤模型中引起协同细胞毒性。FGFR 1 和 PLK 1 的药理学和遗传抑制产生协同作用，增强 KRAS 突变肺癌和胰腺癌（但不影响结肠癌和 KRAS 野生型癌细胞）的抗增殖作用和细胞死亡。从机制上讲，共同靶向 FGFR 1 和 PLK 1 会上调活性氧（ROS），导致氧化应激激活的 c-Jun N 末端激酶（JNK）/p 38 通路和 E 2 F 1 诱导的细胞凋亡。我们进一步阐明了自噬可防止 PLK 1 /FGFR 1 抑制剂的细胞毒性，而通过临床批准的氯喹拮抗补偿机制可充分发挥 PLK 1 和 FGFR 1 靶向治疗的治疗潜力，在 KRAS 突变患者来源的异种移植和 Kras 诱发的肺腺癌基因工程小鼠模型中产生强效且持久的反应。这些结果表明 FGFR 1 和 PLK 1 在代谢应激监测中发挥着以前未被重视的作用，并展示了一种用于治疗 KRAS 突变癌症的协同药物组合。
FGFR1 对 FGFR1 抑制剂的耐药机制......
摘要 伴有嗜酸性粒细胞增多和 FGFR1 重排的髓系和淋巴系肿瘤 (MLN-eo FGFR1) 疾病源自多能造血干细胞，表现复杂，伴有或不伴有嗜酸性粒细胞增多的骨髓增生性疾病，并且经常表现为混合谱系 T 淋巴瘤或 B 淋巴瘤。骨髓增生性疾病经常发展为 AML，淋巴系肿瘤可发展为急性淋巴瘤。无论涉及的细胞类型或临床表现如何，染色体易位都涉及 FGFR1 激酶和各种伴侣基因，这会导致下游致癌信号级联的组成性激活。这些患者对为其他急性白血病开发的治疗方案没有反应，并且生存率很低。特定 FGFR1 抑制剂的最新发展提出了一种替代治疗方法，但随着时间的推移，耐药性可能会发展。已经开发出这种疾病综合征的小鼠模型，并用于 FGFR1 抑制剂的临床前评估。这些模型的细胞系现已开发出来，并用于研究临床病例中可能出现的耐药机制。到目前为止，激酶域中的 V561M 突变和 PTEN 缺失已被确认为导致耐药的原因，两者都通过 PI3K/AKT 信号轴起作用。其中一个重要后果是抑制 PUMA，PUMA 是一种强大的凋亡执行者，它通过 BCL2 起作用。在耐药细胞中靶向 BCL2 可抑制小鼠模型中的白血病发展，这可能为治疗对 FGFR1 抑制剂产生耐药性的患者提供机会。此外，阐明 FGFR1 驱动的白血病和淋巴瘤的分子机制也为联合治疗提供了新的靶点，这是绕过 FGFR1 抑制剂耐药性和改善患者预后的另一种选择。
使用 PI3K 和 FGFR 抑制剂对人类乳头瘤病毒阳性和阴性的扁桃体和舌根癌细胞系（有或无相应突变）进行靶向治疗
人乳头瘤病毒阳性 (HPV + ) 扁桃体和舌根鳞状细胞癌 (TSCC/BOTSCC) 是口咽鳞状细胞癌 (OPSCC) 的主要亚型，其预后通常比相应的 HPV 阴性 (HPV - ) 癌症要好，而且其发病率有所增加 ( 1 – 12 )。为了为这些患者开发个性化医疗，人们尝试寻找预后生物标志物，其中大多数（但不是全部）是通过免疫组织化学来确定的 ( 12 – 26 )。然而，通过下一代测序，磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸 3-激酶催化亚基 α (PIK3CA) 和成纤维细胞生长因子受体 3 (FGFR3) 突变在 HPV + TSCC/BOTSCC 中频繁被发现 ( 27 – 29 )。 HPV + TSCC/BOTSCC/OPSCC 中也报告了 FGFR3 过表达，此外，FGFR3 和 PI3K3CA 突变与预后较差有关（29 – 32）。使用 FGFR 和磷酸肌醇 3-激酶 (PI3K) 抑制剂的疗法已用于治疗其他具有 FGFR3 和 PIK3CA 突变的癌症，因此我们测试了 HPV + UM-SCC-47 和 UPCI-SCC-154，以及 HPV -
针对晚期胆管癌的成纤维细胞生长因子受体（FGFR）：临床试验进度和未来考虑
胆管癌（CCA）由由肝内或肝外胆管引起的异源癌组组成，构成第二大最常见的原发性肝肿瘤仅次于肝细胞癌[1，2]。尽管在全球范围内，CCA代表了罕见的癌症，约占所有胃肠道癌的3％，每100,000人的发生率<6例，但在某些国家，包括智利，玻利维亚，韩国，韩国和北泰国人和泰国北部的某些国家 /地区都有明显的高发病率[1，3]。CCA经典地分为肝内（ICCA）和肝外胆管癌（ECCA），分别由二阶胆管分离[1]。肝外CCA可以进一步分为肺门（klatskin）或围栏和远端肿瘤，如囊性管的插入而分开。特定于右侧和/或左肝管或连接处出现圆周CCA，远端CCA涉及常见的胆管，ICCA出现在二阶胆管上方。大多数CCA为肺门（〜60％），其次是远端肿瘤