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用KRASG12D或KRASG12V突变的AMHR2-CRE小鼠中妇科肿瘤发展的差异
不同的KRAS变体如何影响体内肿瘤的启动和进展。我们假设KRAS G12D或KRAS G12V突变启动肿瘤形成的能力取决于上下文。AMHR2-CRE小鼠在组织中发育到输卵管，子宫和卵巢中的组织中表达CRE重组酶。我们使用这些小鼠来有条件地表达KRAS G12V/ +或KRAS G12D/ +突变。具有基因型AMHR2-CRE PTEN（FL/ FL）KRAS G12D/ +（G12D小鼠）的小鼠具有异常的卵泡结构，并在18周内开发了低级浆液卵巢癌，其渗透率为100％。相比之下，具有基因型AMHR2-CRE PTEN（FL/ FL）KRAS G12V/ +（G12V小鼠）的小鼠具有正常的卵泡结构，其中约90％的子宫肿瘤具有类似于平滑肌瘤和Leiomyosarcomarcoma的组织学特征多样的组织学特征。颗粒细胞肿瘤也在G12V小鼠中发展。 使用RNA测序和反相蛋白阵列分析鉴定出G12D和G12V小鼠子宫组织中细胞信号途径的差异。 我们发现CTNNB1，IL1A，IL1B，TNF，TGFB1，APP和IL6在G12V小鼠中的活性高于G12D小鼠。 这些小鼠模型将有助于研究由KRAS G12V/ +或KRAS G12D/ +突变驱动的信号传导途径的差异，以帮助开发针对特定的KRAS突变变体的靶向疗法。 由KRAS G12V/ +突变驱动的我们的平滑肌瘤模型也将有助于解密从平滑肌瘤到平滑肌肉瘤的恶性发展。颗粒细胞肿瘤也在G12V小鼠中发展。使用RNA测序和反相蛋白阵列分析鉴定出G12D和G12V小鼠子宫组织中细胞信号途径的差异。我们发现CTNNB1，IL1A，IL1B，TNF，TGFB1，APP和IL6在G12V小鼠中的活性高于G12D小鼠。这些小鼠模型将有助于研究由KRAS G12V/ +或KRAS G12D/ +突变驱动的信号传导途径的差异，以帮助开发针对特定的KRAS突变变体的靶向疗法。由KRAS G12V/ +突变驱动的我们的平滑肌瘤模型也将有助于解密从平滑肌瘤到平滑肌肉瘤的恶性发展。
rmc-5127，是一种口服生物可利用的RAS（ON）G12V选择性的三重复合抑制剂，是CNS-PENETRANT
下面。根据组织学通过肿瘤评分定量肿瘤体积。雷帕霉素（0.493 mm 3），MLN0128（2.514 mm 3），RMC-4627（0.59 mm 3）和RMC-6272（0.50 mm 3）的肿瘤体积显着降低了（0.59 mm 3）（0.50 mm 3），比车辆对照组（10.32 mm 3）（10.32 mm 3）在10-MONTH y-onts y-onts tsss-j-k-j-j-j-j-j-k y/j/j/j/j pers ever ever the efts e 10 month ys/j/j/j/j efts efts ever tw Weeks efts efts eft SSC 2+ - -1 a/j/j/j。治疗后两个月，RMC-4627（5.05 mm 3）和RMC-6272（2.27 mm 3）治疗均显示出比Rapamycin（14.7 mm 3）和MLN0128（12.18 mm 3）的肿瘤再生（14.7 mm 3）。每个符号代表一个肾脏；每组n≥6个肾脏。
纳米技术辅助抗体细胞内递送作为 KRAS 驱动肿瘤的精准治疗方法
克尔斯滕大鼠肉瘤病毒 (KRAS) 癌蛋白是癌症中最常见的突变之一，几十年来一直被认为无法用药。这项研究的假设是，在细胞内水平递送抗 KRAS 单克隆抗体 (mAb) 可以有效靶向 KRAS 癌蛋白。为了实现这一目标，我们设计并开发了基于 tLyP1 靶向棕榈酰透明质酸 (HAC16) 的纳米组装体 (HANA)，该组装体经过改造，可与贝伐单抗结合作为模型 mAb。选定具有适当物理化学性质（低于 150 nm，中性表面电荷）和高药物负载能力（> 10%，w/w）的候选物经过改造，可包覆抗 KRAS G12V mAb。所得的载有抗 KRAS G12V 的 HANA 呈现出由 HAC16 聚合物和磷脂酰胆碱 (PC) 组成的双层，包裹着亲水核心，低温透射电子显微镜 (cryo-TEM) 和 X 射线光电子能谱 (XPS) 证实了这一点。选定的原型被发现能有效与靶标 KRAS G12V 结合，并抑制 KRAS G12V 突变肺癌细胞系中的增殖和集落形成。在体内，选定的配方在携带胰腺肿瘤的小鼠模型中表现出肿瘤生长减缓。简而言之，这项研究提供了使用纳米技术开发抗 KRAS 精准治疗的潜力的证据，并为推进针对细胞内靶标的 mAb 细胞内递送提供了合理的框架。
KRAS 驱动的肺癌进展需要上皮 p38α
恶性转化需要通过重新连接选定的信号通路来控制细胞增殖，从而产生重大变化。癌细胞随后变得非常依赖这些通路的正常功能，而抑制这些通路则提供了治疗机会。在这里，我们将应激激酶 p38 α 确定为一种非致癌信号分子，它使 Kras G12V 驱动的肺癌进展成为可能。我们在体内证明，尽管 p38 α 在健康的肺泡祖细胞中起着肿瘤抑制因子的作用，但它有助于肺癌上皮细胞的增殖和恶性化。我们表明，p38 α 的高表达水平与肺腺癌患者的低生存率相关，并且 p38 α 的基因或化学抑制可阻止肺癌小鼠模型中的肿瘤生长。此外，我们揭示了 p38 α 促进 TIMP-1 表达的肺癌上皮细胞自主功能，而 TIMP-1 又以自分泌方式刺激细胞增殖。总之，我们的结果表明上皮 p38 α 通过维持细胞自我生长刺激信号促进 Kras G12V 驱动的肺癌进展。
Strike2001-Kras，一种新颖的CD40靶向激动...
缺乏抗KRAS CD8+ T细胞反应表明，使用突变的KRAS肽疫苗接种是必要的。为此，用G12V或PTAG_G12V肽与抗小鼠CD40抗体（克隆1C10）或用G12D或PTAG_G12D肽与CPG ODN一起对hla.a11进行了hla.a11与抗小鼠CD40抗体（克隆1C10）或小鼠免疫（图5A）。免疫后，在IFNγELISPOT中收集并用KRAS肽重新刺激脾细胞和淋巴结。对PTAG_G12V（图5B）和PTAG_G12D肽（图5C）进行免疫接种，从而产生了明显的CD8+ T细胞响应。这些数据表明，采用疫苗接种时，抗KRAS反应的产生是可行的。此外，在肽中添加PTAG序列不会影响G12V或G12D肽的表现（图5B和5C）
Beamion Lung-1，Zongertinib的IA/B期试验（BI 1810631）在实体瘤患者中：专注于
a）用BI 3706674作为单药或与Cetuximab在指定的给药方案下处理BI 3706674后，肿瘤体积的变化百分比变化为5个代表性CRC KRAS G12V突变的PDX模型。小鼠进行口服治疗。b）具有BI 3706674单药和西妥昔单抗组合治疗的CRC PDX的肿瘤生长抑制（TGI％）的概述。c＆d）RNASCOPE分析，显示了DUSP6下调和H＆E图像，分别显示了治疗端点处C1035和C1142肿瘤的肿瘤面积减少。
RAF二聚体抑制剂lifirafenib增强了MEK抑制剂米尔德梅尼在RAS突变肿瘤中的抗肿瘤活性
lifirafenib和mirdametinib在具有多种KRAS突变的癌细胞系中表现出具有统计学意义的协同抑制作用。使用8×8剂量基质在22个KRAS突变癌细胞系中评估了Lifirafenib和Mirdametinib的协同作用，并具有发光细胞活力测定能力读数。对于每种剂量组合，使用具有最高单药物无效模型的生化直觉的概括性LOEWE方法来评估两种药物之间的协同作用。p值<0.05被评分为具有统计学意义的协同作用，而22个细胞系中有14个达到了该阈值。在具有各种KRAS突变等位基因的细胞系中观察到了统计学上显着的协同活性，包括G12C，G12V，G13D，Q61R和Q61K。示例细胞系如上所述。
ZM-8803是一种有效和选择性的SOS1 :: KRAS抑制剂，在Kras成瘾的癌症中有效
• Dysregulated MAPK signaling is implicated in multiple malignancies, such as RAS overactivation by mutation or/and upstream cues • SOS1/2 plays a key role in catalyzing the transformation of KRAS from inactive (GDP) to active (GTP-bound) form • Although KRAS G12C inhibition has demonstrated significant clinical benefits, resistance and disease progression occur in most patients • Furthermore, KRAS G12D和KRAS G12V比KRAS G12C更普遍，泛KRAS抑制剂将具有很高的临床价值•针对MAPK途径（垂直抑制）的不同步骤（例如，Braf Plus MEK抑制剂）在这里进行了很好的验证，在这里，我们报告了SOS1 Inighitor ZM-8803，作为一个型号，作为一个型号的表演，如PAN-8803，作为一个远母，作为一份远母，是一定的远母， KRAS突变肿瘤细胞体外和体内生长
aacr2024_sos1 lb031_final.pdf
我们发现了有效的SOS1抑制剂HH100937，该抑制剂有效破坏了SOS1与野生型KRAS或与G12C，G12D或G12V突变之间的相互作用。HH100937在阻断ERK磷酸化和癌细胞增殖方面表现出比BI-3406和MTRX0902低的IC50s，从而在异种移植物中比参考化合物在同一剂量的参考化合物中表现出更好的抗肿瘤效率。HH100937在具有KRAS G12C突变的癌细胞中还显示出与AMG510的协同作用，但对AMG510难治性。异种移植物中HH100937和AMG510的组合导致所有小鼠的肿瘤退化，而某些肿瘤对AMG510单一疗法的反应效果不佳。我们的SOS1抑制剂还与HH2710（一种临床阶段的ERK抑制剂）在具有KRAS突变的癌细胞中表现出协同作用。
胰腺导管腺癌中 KRAS 突变和变异等位基因频率的临床意义
摘要：KRAS 原癌基因是胰腺肿瘤发生的主要驱动因素，在胰腺导管腺癌 (PDAC) 中几乎普遍发生突变。超过 90% 的 PDAC 病例中检测到 KRAS 点突变，这些突变已被证明与较差的治疗反应和总体生存率有关。致病性 KRAS 突变大多局限于密码子 12、13 和 61，其中 G12D、G12V、G12R、Q61H 和 G13D 约占突变病例的 95%。新兴数据表明特定突变亚型以及 KRAS 变异等位基因频率对临床预后的重要性。此外，正在开发针对特定突变亚型的新技术和疗法，并取得了令人鼓舞的早期结果。在本文中，我们旨在回顾最近关于特定突变 KRAS 亚型对肿瘤学结果的相对影响、变异等位基因频率在下一代测序分析中的应用以及针对特定突变 KRAS 亚型的治疗方法的持续研究的研究。