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通过机器学习和异质性细胞模型的高通量筛选鉴定针对胶质母细胞瘤的候选药物
3爱丁堡大学生物科学学院，Max Born Crescent，Edinburgh，EH9 3BF，英国。 *相应的作者：d.oyarzun@ed.ac.uk; n.carragher@ed.ac.uk摘要胶质母细胞瘤多形（GBM）是一种侵略性的原发性脑肿瘤，由于其复杂的病理和异质性，引起了重大治疗挑战。 缺乏经过验证的分子靶标是发现新的治疗候选者的主要障碍，在二十年中，没有向患者提供新的有效GBM疗法。 在这里，我们报告了针对GBM干细胞存活表型的化合物的鉴定。 我们的方法采用机器学习（ML）的预测指标的细胞存活率，这些细胞存活在高通量，基于图像的，基于图像的表型筛选数据中，用于3,561种化合物，以多个浓度，跨六个异质，患者衍生的GBM干细胞系进行多个浓度。 我们在计算上筛选了跨越各种化学类别的12,000多种化合物。 对GBM干细胞系中ML识别的候选物的实验验证，导致了三种化合物对GBM表型的活性。 值得注意的是，我们经过验证的HSP90抑制剂XL888之一，靶向消除所有六个GBM干细胞系，其IC50在纳莫尔范围内。 其他两种化合物在具有不同细胞系敏感性的多个GBM细胞系中展示了广泛的活动，为将来的个性化医学运动提供了途径。 患者的预后较差，治疗方案有限（通常是手术，然后进行化学放疗），导致抗药性的出现。3爱丁堡大学生物科学学院，Max Born Crescent，Edinburgh，EH9 3BF，英国。*相应的作者：d.oyarzun@ed.ac.uk; n.carragher@ed.ac.uk摘要胶质母细胞瘤多形（GBM）是一种侵略性的原发性脑肿瘤，由于其复杂的病理和异质性，引起了重大治疗挑战。缺乏经过验证的分子靶标是发现新的治疗候选者的主要障碍，在二十年中，没有向患者提供新的有效GBM疗法。在这里，我们报告了针对GBM干细胞存活表型的化合物的鉴定。我们的方法采用机器学习（ML）的预测指标的细胞存活率，这些细胞存活在高通量，基于图像的，基于图像的表型筛选数据中，用于3,561种化合物，以多个浓度，跨六个异质，患者衍生的GBM干细胞系进行多个浓度。我们在计算上筛选了跨越各种化学类别的12,000多种化合物。对GBM干细胞系中ML识别的候选物的实验验证，导致了三种化合物对GBM表型的活性。值得注意的是，我们经过验证的HSP90抑制剂XL888之一，靶向消除所有六个GBM干细胞系，其IC50在纳莫尔范围内。其他两种化合物在具有不同细胞系敏感性的多个GBM细胞系中展示了广泛的活动，为将来的个性化医学运动提供了途径。患者的预后较差，治疗方案有限（通常是手术，然后进行化学放疗），导致抗药性的出现。我们的工作证明了在与ML串联串联中使用表型筛选的使用可以有效地识别具有很少已知分子靶标的高度异质指示中个性化处理的治疗铅。关键字：胶质母细胞瘤，人工智能，药物发现，机器学习简介胶质母细胞瘤多形（GBM）是人类成年人中最常见和最具侵略性的原发性脑肿瘤，其特征是遗传驱动因素的实质异质性和肿瘤微环境1-3。在过去20年中，新诊断的GBM患者的护理标准包括手术，替莫唑胺（TMZ）和电离辐射（IR），延长了12个月至15个月患者的总体生存期4,5。大规模的基因组分析增强了我们对GBM分子生物学的理解，后者支持
单细胞分析和斑马鱼头像揭示了LGALS1作为胶质母细胞瘤的免疫调节靶标的
胶质母细胞瘤（GBM）仍然是最恶性的原发性脑肿瘤，中位生存期很少超过2年。肿瘤性质和免疫抑制微环境是导致当前治疗方法反应率较差的关键因素。GBM相关的巨噬细胞（GAM）经常表现出可促进肿瘤进展的免疫抑制特征。但是，他们与GBM肿瘤细胞的动态相互作用仍然很熟悉。在这里，我们使用了患者衍生的GBM干细胞培养物，并结合了GAM-GBM共培养的单细胞RNA测序，并在正局主题斑马鱼异种移植模型中对GAM-GBM相互作用的实时监测进行实时监测，以洞悉细胞，分子和空间异质性。我们的分析表明，GBM诱导的GAM极地和吸引和激活GAM的能力（与患者生存相关的特征），GBM患者的定位异质性。差异基因表达分析，原始肿瘤样品的免疫组织化学以及斑马鱼中的敲除实验随后将LGALS 1鉴定为免疫抑制的主要调节剂。总的来说，我们的工作高光可以在临床上研究GAM-GBM相互作用
探索基于网络药理学和生物信息学抑制胶质母细胞瘤侵袭的Sempervirine的机制
摘要：背景：侵袭是胶质母细胞瘤（GBM）和重要预后因素的恶性肿瘤的重要特征。sempervirine（SPV）是一种Yohimbine型生物碱，已被证明可以抑制GBM细胞在先前的研究中抑制GBM细胞的增殖，并发现其抗侵入性具有潜在的作用，但其抗侵袭机制仍然未知。方法：在这项研究中探索其在抑制GBM细胞侵袭的药物动力学，我们将网络药理学和生物信息学结合在一起，以对SPV进行全面的探索性分析，并验证了体外机制。结果：首先，从公共数据库中收集了SPV和与入侵相关的基因的靶标。此外，还获得了GBM样品，以分析癌症基因组地图集（TCGA）的差异表达基因（DEG）。然后，通过三个基因组的交集获得了SPV抑制GBM侵袭（SIGI）的相关靶标。此外，GO和KEGG分析表明，Sigi的靶标在AKT信号通路中大量富集。随后，基于机器学习方法，使用TCGA和基因表达综合（GEO）的GBM样品构建了SIGI相关靶标的临床预后模型。成功构建了四生模型（DUSP6，BMP2，MMP2和MMP13），分子对接中MMP2和MMP13的VINA得分较高，这可能是Sigi的主要目标。然后，通过功能实验对侵袭，迁移和粘附测定的影响确认了SIGI的作用，并且涉及P-AKT，MMP2和MMP13表达的变化所效果。最后，与AKT激活剂（SC79）和抑制剂（MK2206）结合使用，我们进一步证实SPV通过AKT磷酸化抑制GBM侵袭。结论：这项研究为AKT磷酸化和SPV抑制GBM侵袭的调节提供了有价值的和期望的观点。
倾向，沉淀，永久和保护：饮食和肠道如何影响成年后的心理健康
医学经常采用4P，诱发，沉淀，永久和保护因素来识别对疾病状态的显着影响，并帮助指导患者护理。精神疾病是全球发病率和死亡率的重要原因。心理健康是生物学，心理，环境和社会因素的复杂组合。对肠道微生物组（GBM）轴及其对心理健康的影响越来越感兴趣。我们使用4P的医学模型来探索涉及营养与GBM轴线之间联系的因素及其与新兴成年人的心理健康问题相关的风险（EAS），这是精神疾病发作最常见的生活阶段。我们回顾了当前饮食趋势对GBM和心理健康的影响，以及基于肠道微生物组的干预措施在调节EAS的GBM轴上可以发挥的作用。我们讨论了肠道健康对GBM和临床干预领域的影响。
纳米技术和基于纳米载体的药物输送作为多形性胶质母细胞瘤的潜在治疗策略：最新进展
简单总结：多形性胶质母细胞瘤 (GBM) 是最致命的肿瘤之一。GBM 干细胞的高度侵袭性和存在，以及限制化疗药物进入肿瘤块的血脑屏障 (BBB)，导致治疗失败的可能性很高。最近的发展发现，纳米粒子可以与脂质体、树枝状聚合物、金属铁或聚合物胶束结合，从而增强载药化合物有效穿透 BBB 的能力，从而为克服 GBM 干细胞介导的化疗和放射疗法耐药性提供了新的可能性。此外，还出现了使用纳米载体在动物模型中成功治疗 GBM 的新兴策略。本综述重点介绍了纳米技术和基于纳米载体的药物输送在治疗 GBM 方面的最新发展，这可能是这种肿瘤实体的一种有前途的治疗策略。
胶质母细胞瘤免疫景观和新免疫疗法的潜力
胶质母细胞瘤（GBM）是中枢神经系统中最常见的肿瘤，也是成年人最致命的癌症之一。GBM的总生存期在过去十年中并未提高。虽然免疫检查点抑制剂（ICI）彻底改变了癌症护理，但不幸的是，它们在GBM中的治疗成功率很少。在这里，我们详细介绍了正常的大脑和与GBM相关的免疫景观。我们描述了小胶质细胞和肿瘤相关巨噬细胞（TAM）在免疫抑制中的作用，并强调了能量代谢在免疫逃避中的影响。我们还描述了GBM中免疫疗法的挑战和机会，并讨论了基于利用髓样细胞，疫苗，嵌合抗原受体（CAR）-T和-NK细胞，-NK细胞，溶血性病毒，纳米载体和联合治疗疗法的抗肿瘤活性的新途径。
将 FDA 批准的药物重新用作治疗抑制剂......
摘要 胶质母细胞瘤 (GBM) 是成人中最常见的原发性中枢神经系统肿瘤。GBM 的致命性在于其高度侵袭性、浸润性和神经破坏性，导致治疗失败、肿瘤复发和死亡。即使采用目前的手术、放疗和化疗等标准治疗方法，存活的肿瘤细胞也会侵入整个大脑。我们之前已经表明，这种侵袭性表型是由富含肌动蛋白的膜基结构（称为侵袭性伪足）促成的。在经治疗后存活下来的 GBM 细胞中，侵袭性伪足的形成和基质降解活性增强。药物再利用提供了一种识别现有药物新治疗应用的方法，而无需发现或开发以及相关的临床实施时间。我们研究了几种 FDA 批准的药物，因为它们既可以作为降低细胞活力的细胞毒性药物，也可以作为 GBM 细胞系中的“抗侵袭性伪足”药物。根据细胞毒性特征，我们选择了三种药物，即硼替佐米、依维莫司和氟达拉滨，以测试它们对 GBM 细胞侵袭的影响。这三种药物除了降低 GBM 细胞活力外，还降低了辐射/替莫唑胺诱导的侵袭性足活动。这些药物表现出有效的特性，值得进一步研究，并有可能作为 GBM 治疗方案的一部分实施。
一种新型且高度选择性的表皮生长因子受体抑制剂SMUZ106，用于治疗胶质母细胞瘤
摘要：靶向表皮生长因子受体（EGFR）是治疗胶质母细胞瘤（GBM）的潜在方法之一。在这项研究中，我们研究了EGFR抑制剂SMUZ106在体外和体内条件下的抗GBM肿瘤作用。通过MTT和克隆形成实验探索了SMUZ106对GBM细胞生长和增殖的影响。此外，还进行了流动细胞仪实验，以研究SMUZ106对GBM细胞细胞周期和凋亡的影响。SMUZ106对EGFR蛋白的抑制活性和选择性通过蛋白质印迹，分子对接和激酶谱筛选方法证明。我们还对静脉注射后SMUZ106进行了药代动力学分析。或P.O.对小鼠进行给药，并评估了P.O后SMUZ106盐酸盐的急性毒性水平。给小鼠给药。建立了U87MG-EGFRVIII细胞的皮下和原位异种移植模型，以评估体内SMUZ106盐酸盐的抗肿瘤活性。smuz106可以抑制GBM细胞的生长和增殖，特别是对于平均IC 50值的U87MG-EGFRVIII细胞，蛋白质印迹分析表明，GLOT SMUZ106抑制GBM细胞中EGFR磷酸化的水平。还显示SMUZ106靶向EGFR并具有高选择性。体内，盐酸盐的绝对生物利用度为51.97％，其LD 50超过5000 mg/kg。SMUZ106盐酸盐显着抑制了体内GBM的生长。此外，SMUZ106抑制了替莫唑胺（TMZ）诱导的U87mg耐药细胞的活性（IC 50：7.86 µm）。这些结果表明，SMUZ106盐酸盐有可能用作GBM作为EGFR抑制剂的治疗方法。
PD-1抑制剂联合抗血管生成及表皮生长因子受体酪氨酸激酶治疗MGMT启动子未甲基化的胶质母细胞瘤
根据WHO肿瘤分类实用方法组织（非WHO官方组织）的诊断标准，缺乏GBM组织学特征的IDH野生型弥漫性星形细胞瘤或间变性星形细胞瘤，可能同时具备以下分子遗传学特征之一：EGFR扩增；7号染色体获得/10号染色体缺失；端粒酶逆转录酶（TERT）启动子突变，均应诊断为弥漫性星形细胞胶质瘤，IDH野生型，具备GBM分子病理学特征，WHO IV。随着对GBM生物学特性的认识不断加深，针对特定信号通路和微环境的药物研究也越来越多，如靶向药物、抗血管药物和免疫治疗等，但这些药物单独使用对GBM的改善作用并不明显。
使用多重聚合酶链反应系统快速鉴定细菌，用于急性腹部感染
基于摘要的树突状细胞（DC）的免疫疗法已应用于胶质母细胞瘤（GBM）；但是，告知反应的生物标志物仍然对回应的理解仍然很差。我们在基于替莫唑胺的化学放疗后，研究了接受TFDC免疫疗法的患者，研究了替莫唑胺的化学疗法并确定预后因素的患者，研究了肿瘤融合的DC（TFDC）免疫疗法。纳入了28名GBM异氯酸盐脱氢酶（IDH）野生型（IDH-WT）的成年患者；给予127次TFDC疫苗注射（4.5±2.6次/患者）。GBM IDH-WT患者的5年生存率（24％）可观，验证了TFDC免疫疗法的临床活性，尤其是针对O 6-甲基鸟氨酸-DNA甲基转移酶（MGMT）非甲基化GBM（5年生存率：33％）。确定影响了用TFDC免疫疗法处理的GBM IDH -WT中总体生存（OS）的新因素，评估了临床参数，并进行了涉及转录组和外来分析的全面分子分析。MGMT启动子甲基化状态，肿瘤切除程度和疫苗参数（给药频率，直流和肿瘤细胞数以及融合比）与TFDC免疫疗法后的存活无关。老年以及术前和术后Karnofsky绩效状况与OS显着相关。肿瘤细胞中的HLA-A-A表达和缺乏CCDC88A，KRT4，TACC2和TONSL突变的缺乏与更好的预后相关。我们验证了TFDC免疫疗法对GBM IDH -WT的活性，包括化学抗性的MGMT启动子未甲基化病例。在GBM IDH -WT中预测TFDC免疫疗法功效的分子生物标志物的鉴定将促进3期试验中的设计和患者分层，以最大程度地提高治疗益处。