XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search SystemGENE
心脏基因治疗
摘要：尽管临床基因治疗取得了初步成功，已有几种产品获批用于临床，数百种产品正处于临床审批的最后阶段，但尚无一种基因治疗方法对心脏有效。本文，我们回顾了过去在几项心脏基因治疗临床试验中获得的经验，这些试验的目的是诱导缺血性心脏的治疗性血管生成，并尝试调节心力衰竭患者的心脏功能。对迄今为止取得的结果进行严格评估表明，心脏基因传递的效率仍然是阻碍成功的一大障碍，但也需要在建立更可靠的大型动物模型、选择更有效的治疗基因、更好地设计临床试验和更深入地了解心脏生物学方面寻求改进。我们还强调了心脏基因治疗发展中未来前景广阔的几个领域。特别是，从使用蛋白质编码 cDNA 进行基因添加研究到使用小 RNA 疗法调节基因表达的转变，以及精准基因编辑的改进，为心肌梗死后的心脏再生和遗传性心肌病的基因校正等应用铺平了道路，而这些应用直到十年前还无法实现。
基因治疗和杜氏肌营养不良症
基因治疗中使用的载体是由经过改造的病毒制成的。如果一个人已经接触过与载体中使用的病毒相同的病毒，那么他或她可能已经对该病毒产生了抗体。这些预先存在的抗体可能会使某人不适合接受基因治疗，因为抗体会在载体进入人体时识别载体，就像抗体识别以前感染的病毒一样。
细胞和基因治疗
治疗至少 4 岁的杜氏肌营养不良症患者 Elevidys 是一种腺相关病毒基因疗法，最初于 2023 年 6 月获批用于治疗 DMD 基因确诊突变的 4 至 5 岁门诊 DMD 儿科患者。该适应症获得加速批准，基于在接受 Elevidys 治疗的患者中观察到的 Elevidys 微肌营养不良蛋白的表达，继续批准取决于确认性试验。Elevidys 禁用于 DMD 基因外显子 8 和/或外显子 9 存在任何缺失的患者。2024 年 6 月，FDA 批准扩大 Elevidys 的标签适应症，将 DMD 基因确诊突变且年龄至少 4 岁的 DMD 患者纳入其中。为确认功能益处，FDA 批准了对门诊患者的传统批准。FDA 批准了对非门诊患者的加速批准。是否继续批准用于非卧床性 DMD 患者可能取决于在确认性试验中对临床益处的验证。Elevidys 仍禁用于 DMD 基因外显子 8 和/或外显子 9 存在缺失的患者。
基因编辑（CRISPR-Cas9）
基因编辑技术有很多种，其中包括 ZFN（锌指核酸酶）、TALEN（转录激活因子样效应核酸酶）以及最广为人知的 CRISPR-Cas9（成簇的规则间隔短回文重复序列，C RISPR 相关蛋白 9）（PMID：27908936）。CRISPR-Cas9 基因组编辑系统的发现被视为科学上的一项重要突破，首席研究员 Jennifer Doudna 博士和 Emmanuelle Charpentier 博士因此获得了 2020 年诺贝尔化学奖（https://www.nobelprize.org/uploads/2020/10/popular-chemistryprize2020.pdf）。 “编辑”一个基因来改变其功能为治疗遗传疾病带来了巨大的希望，特别是那些无法彻底治愈的疾病，例如 GM2 神经节苷脂沉积症、GM1 神经节苷脂沉积症和卡纳万病。
基因治疗中的密码子优化
密码子的优化已进化为通过利用遗传密码的冗余，从而增强蛋白质表达效率，从而为单个氨基酸提供多个密码子选项。最初在大肠杆菌中观察到的最佳密码子使用与高基因表达相关，这推动了从基础研究扩展到生物药物和疫苗开发的应用。该方法对于调节基因疗法的免疫反应特别有价值，并且具有创建组织特异性疗法的能力。然而，挑战仍然存在，例如对蛋白质功能产生意外影响的风险以及评估优化有效性的复杂性。尽管存在这些问题，但密码子优化对于推进基因疗法至关重要。这项研究在基因疗法的背景下对当前的密码子优化指标进行了全面综述及其在研究和临床应用中的实际用途。
基因治疗和基因编辑治疗弗里德赖希共济失调的优势和局限性
弗里德赖希共济失调 (FRDA) 是一种遗传性多系统疾病，主要由 frataxin (FXN) 基因内含子 1 中的 GAA 过度扩增引起。这种扩增突变在转录上抑制了 FXN，FXN 是一种线粒体蛋白，是铁代谢和线粒体稳态所必需的，导致神经退行性和心脏功能障碍。目前，FRDA 的治疗方案集中于通过药物干预改善线粒体功能和增加 frataxin 表达，但在临床试验中无法有效延缓或预防神经退行性病变。最近在 FRDA 动物和细胞模型中对体内和体外基因治疗方法的研究展示了其作为 FRDA 一次性疗法的前景。在本综述中，我们概述了 FRDA 基因治疗的当前和新兴前景，特别关注 CRISPR/Cas9 介导的 FXN 基因编辑作为恢复内源性 frataxin 表达的可行选择的优势。我们还评估了造血干细胞和祖细胞中的体外基因编辑作为潜在的自体移植治疗选择的潜力，并讨论了其在解决 FRDA 特定安全问题方面的优势，以实现临床转化。