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使用生物信息学和下一代测序数据分析筛选和鉴定与子宫内膜异位相关的关键生物标志物
子宫内膜异位症是子宫内膜型粘膜在子宫腔外的常见原因，如疼痛时期，慢性骨盆疼痛，性交和不育的疼痛等症状。但是，还限制了子宫内膜异位症的早期诊断。本研究的目的是识别和验证子宫内膜异位症的关键生物标志物。下一代测序（NGS）数据集GSE243039是从基因表达综合（GEO）数据库中获得的，并确定了子宫内膜异位症和正常对照样品之间差异表达的基因（DEGS）。进行了DEG，基因本体（GO）和Reactome途径富集分析后。此外，构建了蛋白质蛋白质相互作用（PPI）网络，并使用人类积分蛋白质蛋白相互作用参考（HIPIE）数据库和Cytoscape软件分析模块，并鉴定出集线器基因。随后，使用miRNET和网络分析员工具构建了miRNA和集线器基因之间的网络，并预测了可能的关键miRNA和TFS。最后，使用接收器工作特性曲线（ROC）分析来验证集线器基因。在子宫内膜异位和正常对照样品之间筛选了总共958摄氏度，其中包括479个高度调节的基因和479个下调的基因。go and reactome途径富集分析的958摄氏度表明它们主要参与多细胞生物过程，发育过程，GPCR和肌肉收缩的信号传导。这项研究使用了生物信息学技术来探索潜在和新颖的生物标志物。对PPI网络和模块的进一步分析确定了10个中心基因，包括VCAM1，SNCA，PRKCB，ADRB2，FOXQ1，MDFI，ACTBL2，PRKD1，DAPK1和ACTC1。可能的目标miRNA，包括HSA-MIR-3143和HSA-MIR-2110以及包括TCF3和时钟在内的目标TFS。这些生物标志物可能会为子宫内膜异位症的早期诊断，治疗和监测提供新的想法和方法。
SSTR2与EGFR积极地关联，并预测鼻咽癌的预后不良
摘要目标表皮生长因子受体（EGFR）属于受体酪氨酸激酶家族，而EGFR的过表达与预后不良和癌症进展有关。生物抑制素受体2（SSTR2）是人类中具有多种生物学功能的G蛋白偶联受体（GPCR），并且通过鼻咽癌癌（NPC）中的NF-KB信号通路进行了上调。但是，尚无研究检查NPC中的EGFR和SSTR2。这项研究旨在研究SSTR2是否与NPC中的EGFR和临床病理学特征有关。进行了生物信息学分析，以评估基于GEO数据库的EGFR和SSTR2之间的相关性。通过免疫组织化学（IHC）评估了491例NPC和50例非癌性鼻咽上皮的表达。结果生物信息学分析和IHC在NPC中显示出SSTR2和EGFR之间的正相关。与非癌性鼻咽上皮相比，NPC患者的SSTR2和EGFR的高表达显着增加。SSTR2和/或EGFR的高表达与较差的结果和更高的进展风险有关。 研究发现，接受化学放疗（CR）的患者高表达SSTR2，EGFR高表达以及SSTR2和EGFR的高共表达在无进展的无进展生存（PFS）和总生存期（OS）的预后较差。 有趣的是，SSTR2高表达，EGFR的高表达，EGFR和SSTR2的高表达以及EGFR/SSTR2的NPC患者的任何高表达都可以更好地预后，而CR结合了靶向治疗。SSTR2和/或EGFR的高表达与较差的结果和更高的进展风险有关。研究发现，接受化学放疗（CR）的患者高表达SSTR2，EGFR高表达以及SSTR2和EGFR的高共表达在无进展的无进展生存（PFS）和总生存期（OS）的预后较差。有趣的是，SSTR2高表达，EGFR的高表达，EGFR和SSTR2的高表达以及EGFR/SSTR2的NPC患者的任何高表达都可以更好地预后，而CR结合了靶向治疗。COX多元分析将SSTR2和EGFR识别为PFS的独立预测指标。结论我们的研究是第一个阐明NPC中SSTR2和EGFR之间复杂关系的研究，并为EGFR靶向治疗的潜在益处提供了对高SSTR2表达患者的潜在益处的新见解。此外，SSTR2具有NPC患者预后不良的新生物标志物。
2022-08-10.pdf - 保诚集团
集团首席执行官 Mark FitzPatrick 表示：“我们稳健的运营业绩证明了我们在亚洲地区定位良好、多元化的特许经营权的实力，这得益于我们多渠道、数字化增强的分销平台。尽管许多市场因新冠疫情而受到严重干扰，但我们仍在第一季度保持了 APE 销售额增长。随着大多数市场情况开始正常化，我们在第二季度实现了更强劲的 APE 销售额增长。新业务利润下降 (5) %，因为 APE 销售额增加带来的好处被我们 EEV 方法下的利率上升、利润率历来较高的香港销售额下降以及银保销售额增加的影响所抵消。排除利率和其他经济变化的影响，新业务利润与 2021 年同期相比基本持平。“集团调整后营业利润增长 8% 9 ，这得益于人寿和资产管理调整后营业利润增长 6% 9 ，以及中央成本降低 32% 9 ，因为在我们于 2022 年 1 月完成 22.5 亿美元的债务赎回计划后，利息成本下降。除了英国业务拆分后实现的 1.8 亿美元节省外，我们有望在 2023 年初之前将总部成本削减 7,000 万美元 10 。2022 年第一期中期股息为每股 5.74 美分，增长 7% 11 ，相当于上年全年股息每股 17.23 美分的三分之一。“我们继续投资于业务，包括将 Pulse 扩展到消费者应用程序之外，使其涵盖 Prudential 的关键业务流程，从使用旨在提高生产力的工具为代理商提供支持，到完成保单销售和服务。最终，我们相信这将有助于提高以客户为中心和效率。此外，通过 Pulse 平台，我们能够增加额外的分销能力，从而能够访问超出我们现有分销范围的新渠道和新客户群。“我们的集团范围监管框架 (GWS) 资本状况强劲且富有弹性。香港保险业监管局 (IA) 批准我们在香港提前采用 RBC 框架的申请，并将于 2022 年 6 月 30 日纳入我们的 GWS 状况。集团超出集团最低资本要求 (GMCR) 的股东盈余为 194 亿美元 12 ，覆盖率为 548% 6 。集团将其既定的 EEV 和自由盈余框架与集团的规定资本要求 (GPCR) 保持一致。截至 2022 年 6 月 30 日，我们的股东盈余超过 GPCR 为 162 亿美元 7，覆盖率为 317% 8 。“上半年宏观经济波动较大，许多市场的特点是股票指数水平下降、政府债券收益率大幅上升以及公司债券利差扩大。这些因素对我们的资产负债表的综合影响，投资下降超过负债减少，导致持续经营的 IFRS 税后利润从 2021 年上半年的 10.7 亿美元 11 大幅下降至 2022 年上半年的 1.06 亿美元，也导致我们积极的经济方法下的 EEV 减少。“截至 2022 年 6 月 30 日，我们的穆迪总杠杆率估计为 22%，远低于我们 20-25% 的目标范围，这表明我们在采取近期行动后具有财务灵活性。“从领导层的角度来看，正如之前宣布的那样，我们很高兴 Anil Wadhwani 将于 2023 年 2 月加入保诚集团担任集团首席执行官。他将加入一家成长型企业，该企业拥有多渠道分销模式和独特的地理覆盖范围，即使在 Covid-19 疫情挑战的背景下，也能够灵活地发展和服务客户。尽管有迹象表明，我们许多市场中与 Covid-19 相关的影响正在稳定下来，但我们预计，在今年剩余时间内，经营状况可能仍将面临挑战。我们坚信，保诚拥有强大的财务韧性、雄厚的资本实力，能够满足亚洲和非洲客户日益增长的健康和储蓄需求。我们相信，通过这样做，我们将实现我们的目标，帮助人们充分享受生活，并为我们的股东创造长期价值。”
药物研发现状 - 主要信息图
1. Jones, Richard 和 Wilsdon, James。（2018 年）。生物医学泡沫：为什么英国的研究和创新需要更加多样化的优先事项、政治、地点和人员。10.13140/RG.2.2.15613.05609。2. Scannell, J.、Blanckley, A.、Boldon, H. 等人。诊断制药研发效率的下降。自然药物发现评论 11，191-200（2012 年）。3. Munos, B. 60 年制药创新的经验教训。自然药物发现评论 8，959-968（2010 年）。4. 新药经济回报下降引发对持续创新的质疑。访问日期：2024 年 4 月 8 日。htps://www.healthaffiairs.org/doi/abs/10.1377/hlthaffi.2014.1029 5. Guo, Shimeng 等人。“GPCR 药物发现检测的最新进展。”《美国生理学杂志-细胞生理学》，2022 年，htps://doi.org/C-00464-2021。 6. Schneider, Petra 等人。“重新思考人工智能时代的药物设计。”《自然评论药物发现》，第 19 卷，第 5 期，2020 年，第 353-364 页，htps://doi.org/10.1038/s41573-019-0050-3。 7. Sorokina, M., Steinbeck, C. 天然产物数据库综述：2020 年数据来源。J Cheminform 12, 20 (2020)。htps://doi.org/10.1186/s13321-020-00424-9 8. Powell, Kendall。“努力工作，回报甚微：《自然》杂志读者揭示工作时间和研究挑战。”2016 年，htps://doi.org/10.1038/nature.2016.20933。9. 科学的要求。访问日期：2024 年 4 月 8 日。htps://www.stemcell.com/efficient-research/demands-of-science-report 10. 生命科学研发的变化世界。访问日期：2024 年 4 月 8 日。htps://vitalsignshealth.substack.com/p/the-changing-world-of-life-sciences 11. 研究管理：减轻研究人员的压力。访问日期：2024 年 4 月 8 日。htps://exlibrisgroup.com/blog/research-administration-relieving-the-pressure-on-researchers/ 12. 2023-2024 年行业状况报告。2024 年生命科学研发中的实验室自动化与实验。Synthace，2024 年，htps://www.synthace.com/life-sciences-trends-automation-experimentation-report。PDF 下载。 13. The Understanding Group。（2023 年）。CAS 药物发现研究：研究结果。
通过未解决的内质网应激选择性靶向 KRAS 驱动的肺癌发生
简介肺癌是全球癌症死亡的主要原因，估计每年有超过 100 万人死于癌症 (1, 2)。不幸的是，肺癌的预后仍然不容乐观，5 年生存率约为 15% (3)。针对致癌驱动因素的分子靶向疗法取得了新进展，带来了重大突破，但 KRAS 的激活突变仍然无法用药 (4, 5)。主要通路（如 RAF/MEK/ERK 和 PI3K/AKT/mTOR 网络）受激活的 KRAS 调控，从而促进癌症存活。作为抗击肺癌的重要组成部分，我们需要更好地了解癌症生物学，并增加受益于癌症治疗的人群。Hippo 通路最早是在果蝇的组织生长基础上发现的，它是一种强大的调节器，可控制器官生长、细胞分化和组织稳态 (6)。高度相关的转录调节因子是相关蛋白 (YAP) 和具有 PDZ 结合基序的转录辅激活因子 (TAZ) 是细胞增殖和分化过程中结构和结构特征的基本来源 (7, 8)。近年来，YAP/TAZ 引起了广泛关注，因为它是多种癌症特征的触发因素，并且已证明 YAP/TAZ 活性对于发展、进展和转移至关重要 (9)。最近的研究将癌症中 YAP/TAZ 的复杂性与其他癌症相关因子和通路联系起来，例如 KRAS、APC、LKB1、异常 GPCR 信号和 WNT 信号 (10)。在肺癌中，YAP 的异常表达与对治疗药物的耐药性、癌症进展和转移到远处部位（例如淋巴结和脑）有关 (11, 12)。 Hippo 通路失调主要由细胞核中的 YAP 进行，研究表明，在约 65% 的非小细胞肺癌中，该通路会在细胞核中诱导生长调节通路 (13)。此外，肺癌患者中 YAP 表达升高与预后不良有关 (9, 14)。尽管最近在理解癌症领域的 YAP 方面取得了进展，但 YAP 在细胞或组织中在肺癌肿瘤发生中的作用仍有待探索。维替泊芬是一种用于眼科疾病光动力疗法的光激活化合物，具有
腺苷酸环化酶异构体作为潜在药物靶点
腺苷酸环化酶 (AC) 是重要的信号酶，可催化三磷酸腺苷 (ATP) 转化为第二信使环磷酸腺苷 (cAMP)。cAMP 具有多种细胞功能，可转化为生理结果。AC 种类繁多，有 10 种亚型，通过多种不同的机制进行调节 (Ostrom 等人，2022 年)。例如，G 蛋白偶联受体 (GPCR) 的激活（近三分之一的 FDA 批准药物都针对该受体）会直接通过 G 蛋白亚基以及第二信使信号通路调节 AC 的活性 (Ostrom 等人，2022 年；Santos 等人，2017 年)。因此，令人惊讶的是，尽管许多药物间接调节 AC 活性，但市场上却没有旨在直接调节 AC 亚型的药物。本研究主题的目的是突出和汇编最近针对 AC 亚型的治疗策略开发的努力。该研究主题有九篇不同的文章。所有四篇原始研究文章的共同主题是腺苷酸环化酶 1 (AC1)。其中两篇文章强调了 AC1 在疼痛和伤害感受中的作用。Giacoletti 等人表明，选择性 AC1 抑制剂 ST034307（Brust 等人，2017 年）在几种不同的小鼠疼痛模型中有效。Johnson 等人还使用 ST034307 和 AC1 敲低来表明，降低 AC1 活性的两种策略都会产生镇痛效果并减轻小鼠吗啡引起的痛觉过敏。这些文章还表明，抑制/敲低 AC1 不会导致镇痛耐受性或正常小鼠行为的严重破坏。Dwyer 等人的文章重点介绍了发现 AC1 抑制剂的新策略。作者报告了 AC1 抑制剂的新型小分子支架，并提供了调整 AC1/AC8 选择性和抑制效力的 SAR 信息。第四篇原创研究文章由 Bose 等人撰写，重点研究了 AC1 在窦房结中调节心率的作用。作者还使用了 ST034307，并表明 AC1 抑制降低了豚鼠组织制剂中苯肾上腺素的正性变时性作用。这些
引文 Canová N, Šípková J, Arora M, Pavlíková Z, Ku čera T, Šeda O, Šopin T, Vacík T 和 Slana ř O (2025) 雷公藤红素对心脏和
神经肽甘丙肽是所谓甘丙肽系统的重要成员。尽管自其发现以来已经过去了 40 年（Tatemoto 等人，1983 年），但仍有许多生物过程中甘丙肽的作用尚未完全了解（Jiang 和 Zheng，2022 年；Zhu 等人，2022 年）。甘丙肽作为神经递质的多效性作用包括参与调节睡眠和觉醒过程、行为过程、焦虑、学习和记忆、疼痛和伤害感受以及其他过程。甘丙肽系统还被发现在许多外周器官功能中发挥重要作用，特别是在心脏和心血管系统、胰腺和胃肠系统以及骨骼、结缔组织和皮肤中（Lang 等人，2015 年；Š ípková 等人，2017 年）。甘丙肽的多种作用不仅在典型的生理条件下明显，而且在病理环境中也很明显（Gopalakrishnan 等人，2021 年）。甘丙肽介导的信号传导的多效性和复杂性基于三种不同的 G 蛋白偶联受体（GPCR）的存在，即 GalR1、GalR2 和 GalR3，它们通过不同的途径传递生物信号（Jiang 和 Zheng，2022 年）。此外，多年来发现了与甘丙肽分子具有部分同源性的新配体：GALP（甘丙肽样肽）和阿拉林。根据目前的知识，只有 GALP 能够激活甘丙肽受体，即 GalR2/GalR3，而阿拉林却不能，尽管它们具有部分同源性。阿拉林的特定受体尚不清楚（Fang 等人，2020 年；Abebe 等人，2022 年）。甘丙肽系统的最新成员是 spexin，它是一种具有多效性功能的小肽，可以激活人类 GalR2 和 GalR3 受体（Behrooz 等人，2020 年）。有多项研究描述了甘丙肽系统在代谢、食物摄入和肥胖中的重要作用。甘丙肽通过刺激 GalR1 在下丘脑中的活动会导致脂肪摄入增加。此外，它还有刺激正反馈的能力，从而导致过量脂肪摄入和肥胖（Marcos 和 Coveñas，2021 年）。这种失调可能会导致葡萄糖不耐受，从而导致 2 型糖尿病 (T2DM) 和代谢综合征（Fang 等人，2012 年）。类似地，脂肪摄入和摄食行为也可以通过 GALP 的活性进行改变 ( Takenoya 等人，2018 年)。最后，还证实了 spexin 在调节食物摄入、饱腹感以及随后的肥胖风险方面的作用 ( Behrooz 等人，2020 年)。Spexin 还被证明可以在体内和体外减轻高脂饮食 (HFD) 诱发的小鼠肝脂肪变性 ( Jasmine 等人，2016 年)。
与纳米盘的合成生物学，以增强对受体信号的靶向和理解
该学生的总体目标是创建量身定制的超稳定膜纳米盘，以加速结构表征并生成粘合剂到整体膜蛋白。自行车疗法具有独特的技术：自行车肽将短线性肽限制在使用中央化学支架的稳定的双循环结构中。该结构赋予了强大的类似药物的特性，包括高亲和力结合和快速组织渗透，以对针对小分子或抗体疗法的靶标产生治疗剂。自行车最初是通过针对固定目标筛选数十亿个变体来选择的。此选择是可溶性蛋白或具有较大结构性外域的膜蛋白的常规方法，但对于多跨膜（Multitm）膜蛋白（尤其是离子通道和GPCR）来说，仍然是一个重大挑战。MULTITM蛋白更难表达和纯化，并且通常会失去洗涤剂中的天然构象。MULTITM蛋白代表了自行车的一些最重要的目标，因此Howarth在蛋白质技术和蛋白质工程方面的专业知识可以促进这一挑战。Howarth组创建了Spytag，这是一种与间谍蛋白质混合后形成自发异肽键的肽。每个成分由常规20氨基酸组成，并且在不同条件下反应是快速而特异的（Keeble/Howarth PNAS 2019，Keeble和Howarth，Chem SCI 2020）。纳米盘是小蛋白，可以封装整体膜蛋白，形成一个含有天然膜脂质的环。生长抑素受体。纳米散发是在与清洁剂溶解度更接近细胞环境的环境中研究溶解的膜蛋白的变化性。然而，纳米盘面临着不稳定和缺乏受控组装的挑战，这些挑战抑制了它们对许多应用的使用，包括按噬菌体显示筛选粘合剂，对粘合剂的亲和力确定和冷冻剂以了解和优化自行车结合。将Spytag/Spycatcher技术与纳米盘结合起来，可以实现纳米盘的分子内环化，增强多性蛋白质的稳定性，并生成具有可调尺寸范围的Spyring-Nanodiscs，可适应于不同的膜蛋白和复合物。在这里，我们将首先验证E. coli表达的Spyring-nanodiscs从HEK 293S细胞中捕获，该单元具有感兴趣的Multitm靶标的自行车，其文献具有隔离和已知配体的先例，例如自行车和已知配体的特征是通过生物物理或生化测定法具有亲和力和特异性。APO和配体蛋白质结构也将通过冷冻研究进行研究。然后，我们将使用异肽交联和基于结构的设计采用蛋白质工程，合并
小分子光催化可实现药物靶标识别
识别可用于治疗的细胞靶标（广义上称为靶标识别）仍然是药物发现的基本目标。近年来，加速靶标识别的新型化学和生物技术的应用已成为药物发现计划中的常见现象，因为全面了解分子在细胞环境中的反应方式可以提高结合选择性、改善安全性和临床疗效。使用光亲和标记 (PAL) 的既定方法通常成本高昂且耗时，因为信噪比差，再加上探针优化繁琐。在处理低丰度膜蛋白或多蛋白靶标结合时，此类挑战会加剧，通常导致靶标识别不可行。在此，我们描述了一种用于光催化小分子靶标识别的通用平台，该平台取决于通过可见光介导的 Dexter 能量转移产生高能卡宾中间体。通过将反应弹头与药物分离，催化信号放大可导致每种药物发生多次标记事件，从而实现前所未有的靶标富集水平。通过开发可穿透细胞的光催化剂结合物，该方法能够定量识别多种药物的靶标和脱靶，包括(+)-JQ1、紫杉醇和达沙替尼。此外，该方法还能够识别两种 GPCR（ADORA2A 和 GPR40）的靶标，这是一类在小分子 PAL 活动中很少成功发现的药物靶标。正文：识别生物靶标并了解它们在分子水平上的相互作用（靶标 ID）对于成功设计新的候选药物及其进入临床至关重要 1,2 。然而，近年来，全面表征药物靶标所面临的内在挑战表现为成功率低和时间长，导致整个行业的开发流程出现瓶颈 3,4 。因此，开发阐明小分子靶点的新方法有可能显著提高治疗靶点选择的成功率，从而减少临床流失，最终降低患者发病率（方案 1a）1,5,6 。在过去的二十年里，质谱 7 、化学遗传学 8 和生物信息学 9 等领域的技术进步改变了药物靶点识别，从而提高了我们对生物途径和细胞信号传导的理解 2,10 。然而，虽然这些信息为复杂的药物发现过程提供了更有针对性的途径，但对没有明确作用机制的蛋白质的靶点识别技术的需求仍然存在 11 。为了满足这一需求，基于亲和力的方法 12 ，尤其是光亲和标记（PAL），现已成为药物研发中常用的工具（方案 1a）13 。PAL 的工作原理是将化学计量的光活化基团（例如二氮丙啶）和亲和手柄（例如生物素）掺入小分子结构 14 。经过紫外线活化和基于亲和力的富集后，可以使用免疫印迹和蛋白质组学分析来收集有关目标蛋白质身份的信息 15 。
癌症中IRE1的药理靶向 针对抗癌治疗引起的心脏毒性的GPCR 旋转... 的热容量和热阻尼特性 印刷电路板中铜的弹性和疲劳特性：从实验表征到数值模拟 低通NGD的创新理论通过孔 - 地面电路 使用归纳数据类型的量子编程 工程块共聚物材料用于构图超级... 纠缠的n-photon国家，以进行公平，最佳的社会决策 用嗜热链球菌CRISPR1-CAS9 用多功能和健壮的基因组编辑 使用Lafesi磁电材料的热能收割机 有条件的非高斯量子状态准备的实用框架 电化学能源存储中有机电极的机会和挑战 快速高保真量子量子量Qubit通过非扰动交叉kerr耦合
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