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2025; 15（9）：3961-3978。 doi：10.7150/thno.107406审查机制和苦味受体在疾病中的新型治疗作用
味道受体，包括离子通道和G蛋白偶联受体（GPCR），检测酸，苦，咸，甜和鲜味。最初被确定为在舌头上的专门上皮细胞中表达的味觉受体（图1），这些受体现在因其超出口服味道感知的更广泛的作用而被认可。它们的检测功能在整个消化道中延伸，包括肠上皮，呼吸道和牙龈，在那里他们感觉到与粘膜表面和微生物之间相互作用的各种代谢产物相处[1]。例如，几种粘膜中存在分离的化学感应细胞（SCC）和表达味觉信号蛋白的簇细胞。SCC可以检测过敏原，细菌，有害刺激，病毒，驱动回避行为，抗菌反应和气道中的神经炎症。同样，肠道中的簇状细胞蠕虫感染和细菌失调，触发以组织重塑为特征的II型免疫反应。在牙龈中，
G蛋白耦合受体：药物发现中的结构和功能
姓氏“ Sectionin”源自Sectionin受体，该受体是该家庭中首次克隆的。3，1975年，Sasaki等。33求解了胰高血糖素的第一个X射线晶体结构，一个家族B GPCR。34 The family corresponds to group B of the A – F system of classi cation, 3 and comprises 15 members including: vasoactive intestinal peptide receptors (vIPR1, vIPR2), glucagon- like peptide receptors (GLP1R, GLP2R), adenylate cyclase acti- vating polypeptide receptor (PAC1/ADCYAP1R1), growth-激素释放激素受体（GHRHR），降钙素和类钙蛋白样受体（CALCR，CALCRL），胃抑制性多肽受体（GIPR），分泌蛋白受体（SCTR），cortropin-释放激素受体受体（CRHR1，CRHR1，CRHR1，GLCGOGAGON），GCRONORN HYRORS（GLCGOGANER）（GLCGOGAGON HYRORS HYRORS（GLCGRANER））（CRHR1，GLCGOGANS，GLCRONER HYRORS HYRORS（GLCRONER））受体（PTHR1，PTHR2）。3,31这15个受体共享21和
出版物 Liebing AD、Rabe P、Krumbholz P、Zieschang C、Bischof F、Schulz A、Billig S、Birkemeyer C、Pillaiyar T、Garcia- Marcos M、Kraft R、Stäu
出版物 Liebing AD, Rabe P, Krumbholz P, Zieschang C, Bischof F, Schulz A, Billig S, Birkemeyer C, Pillaiyar T, Garcia-Marcos M, Kraft R, Stäubert C (2025) 琥珀酸受体 1 信号转导相互依赖于亚细胞定位和细胞代谢。 FEBS J doi:10.1111/febs.17407 Röthe J, Kraft R , Ricken A, Kaczmarek I, Matz-Soja M, Winter K, Dietzsch AN, Buchold J, Ludwig MG, Liebscher I, Schöneberg T, Thor D (2024) 小鼠粘附 GPCR GPR116/ADGRF5 在胰岛调节中具有双重功能生长抑素释放和胰岛发育。共同生物学7：104。 Kaczmarek I、Wower I、Ettig K、Kuhn C、Kraft R、Landgraf K、Körner A、Schöneberg T、Horn S、Thor D (2023) 使用创新的 RNA-seq 数据库 FATTLAS 识别参与脂肪组织功能的 GPCR。iScience 26:107841。Peters A、Rabe P、Liebing AD、Krumbholz P、Nordström A、Jäger E、Kraft R、Stäubert C (2022) 羟基羧酸受体 3 和 GPR84 – 两种在先天免疫细胞中具有相反功能的代谢物感应 G 蛋白偶联受体。Pharmacol Res 176:106047。 Rabe P、Liebing AD、Krumbholz P、Kraft R、Stäubert C (2022) 琥珀酸受体 1 抑制对谷氨酰胺上瘾的癌细胞的线粒体呼吸。Cancer Lett 526:91-102。Peters A、Rabe P、Krumbholz P、Kalwa H、Kraft R、Schöneberg T、Stäubert C (2020) 羟基羧酸受体 3 和 G 蛋白偶联受体 84 的自然偏向信号传导。Cell Commun Signal 18:31。Röthe J、Kraft R、Schöneberg T、Thor D (2020) 探索原发性胰腺胰岛中的 G 蛋白偶联受体信号传导。Biol Proced Online 22:4。 Stegner D, Hofmann S, Schuhmann MK, Kraft P, Herrmann AM, Popp S, Höhn M, Popp M, Klaus V, Post A, Kleinschnitz C, Braun A, Meuth SG, Lesch KP, Stoll G, Kraft* R , Nieswandt* B (2019) Orai2 介导的电容性 Ca 2+ 条目的丢失具有神经保护作用急性缺血性中风。笔画 50：3238-3245。 Röthe* J、Thor* D、Winkler J、Knierim AB、Binder C、Huth S、Kraft R、Rothemund S、Schöneberg T、Prömel S (2019) 粘附 GPCR 卵白蛋白参与调节胰岛素释放。 Cell Rep 26:1573-1584。Kraft R (2015) 神经系统中的 STIM 和 ORAI 蛋白。Channels (Austin) 9:235-243。Michaelis M、Nieswandt B、Stegner D、Eilers J、Kraft R (2015) STIM1、STIM2 和 Orai1 调节钙池操纵的钙内流和小胶质细胞的嘌呤能激活。Glia 63:652-663。Kallendrusch S、Kremzow S、Nowicki M、Grabiec U、Winkelmann R、Benz A、Kraft R、Bechmann I、Dehghani F、Koch M (2013) G 蛋白偶联受体 55 配体 L-α-溶血磷脂酰肌醇在兴奋毒性损伤后发挥小胶质细胞依赖性神经保护作用。 Glia 61:1822-1831。Wegner F、Kraft R、Busse K、Härtig W、Leffler A、Dengler R、Schwarz J（2012 年）分化的人类中脑衍生神经祖细胞表达含有 α2β 亚基的兴奋性士的宁敏感甘氨酸受体。PLoS One 7:e36946。
2024年12月19日的博士后报告Zheng Lijia，年底接近
我的研究兴趣在于蛋白质工程，定向进化和脂质生物学。我在杰里米·巴斯金（Jeremy Baskin）实验室的博士学位工作着重于开发分子工具来研究哺乳动物细胞中的脂质信号传导。这项工作的亮点是膜编辑出版物3,7,8的开发，该工具旨在修改活细胞膜上的磷脂头组。在我在爱丽丝·廷（Alice Ting）实验室的博士后研究中，我一直在工程合成受体和可编程细胞行为和记录的酶。一个关键的成就是Pager出版物11（可编程抗原门控工程受体）的开发，这是一个合成的GPCR平台，该平台将可溶性和表面抗原的检测与多种输出相结合，例如转基因表达，G-蛋白信号传导和实时荧光。Pager通过模块化设计实现了此功能：肽抑制剂会产生自动抑制状态，而策略性地插入了靶抗原的粘合剂以释放这种抑制作用对抗原结合。建立在Pager概念上，我还在开发被感兴趣的蛋白质激活的接近标记酶。展望未来，我计划建立自己的实验室，以开发分子工具，以破译和操纵膜，蛋白质和脂质的复杂而动态的网络。
ercan ozdemir-ms-mrmc
摘要：阿片类受体激动剂（例如吗啡）对于治疗慢性和严重疼痛非常有效。但是，宽容可以长期使用。尽管关于阿片类药物耐受性的病理生理机制有很多信息，但仍未完全阐明。建议的阿片类药物耐受性机制包括阿片受体脱敏，敏感性G蛋白的降低，激活有丝分裂原激活的蛋白激酶（MAPK），改变的细胞内信号传导途径，包括一氮氧化物，包括一氮的激活，包括乳脂蛋白（MTOR）的哺乳动物靶标。降低阿片类药物耐受性并增加镇痛潜力的一种方法是使用低剂量。大麻素与阿片类药物的组合已被证明可以表现出阿片类药物剂量的减少。实验研究揭示了内源性大麻素系统和阿片类药物抗伤害感受的相互作用。大麻素和阿片类受体系统在形成镇痛作用时使用常见途径，并通过G蛋白偶联受体（GPCR）证明其活性。大麻素药物在细胞内的多个不同水平上调节阿片类镇痛活性，从直接受体关联到受体后相互作用，通过共享信号转导途径。本综述总结了数据表明，结合大麻素和阿片类药物可能能够产生长期的镇痛作用，同时阻止阿片类镇痛耐受性。
调节大脑整合活动作为神经精神疾病药理学方法的新视角
神经精神疾病治疗药物开发的一个关键方面是“靶标问题”，即不仅要根据病因病理分类，还要检测大脑网络中假定的结构和/或功能改变，从而选择合适的靶标。有新方法可以开发能够克服或至少减少缺陷而不会引发有害副作用的药物。为此，需要一个大脑网络组织模型，还必须确定其整合作用的主要方面。因此，为此，我们在此提出了一个更新的大脑超网络模型，其中 i) 五部分突触被认为是大脑超网络的关键节点，ii) 相互作用的细胞表面受体既是到达网络的信号解码器，也是中枢神经系统疾病的靶标。大脑网络的整合作用遵循“俄罗斯套娃组织”，包括微观（即突触）和纳米（即分子）水平。在这种情况下，整合作用主要来自蛋白质-蛋白质相互作用。重要的是，由这些相互作用产生的大分子复合物通常具有变构性质的新结构结合位点。以 G 蛋白偶联受体 (GPCR) 为潜在
AUSBI讲座
计算蛋白设计正在成为一种有力的工具，可以使用新颖或增强的功能创建酶，这些功能是无法使用传统方法（例如理性工程和定向进化）来实现的。但是，迄今为止，大多数设计的蛋白质由结构上简单的拓扑组成，远非自然界中采样的复杂性。为了克服这一限制，我们开发了一条基于深度学习的管道，利用Alphafold2的难以置信的精度来设计具有复杂自然蛋白质拓扑和高实验成功率的蛋白质。我们将方法应用于膜蛋白（例如GPCR和Claudins）的可溶性类似物的设计。我们证明我们的可溶性类似物是高度稳定的，在结构上是准确的，并且能够支持溶液中抗体或G蛋白结合的天然表位。然后，我们将管道的功能扩展到高度特异性蛋白质粘合剂的设计。现在，我们能够针对具有前所未有的实验成功率设计粘合剂，例如PD-L1或CD45，以及更具挑战性的靶标，例如CRISPR-CAS核酸酶，Argonautes和常见过敏原。这些进步为具有复杂功能以及在研究，生物技术和疗法中的复杂功能和潜在应用的蛋白质精确设计铺平了道路。
GRK5变体rs10886471的关联与巴基斯坦吉拉白沙瓦2型糖尿病患者的雷甲替代
GRK5变体RS10886471的关联与Repaglinide对2型糖尿病的患者的治疗作用巴基斯坦白沙瓦的医科大学白沙瓦2，巴基斯坦白沙瓦大学的药学系3，巴基斯坦白沙瓦大学3，巴基斯坦阿卜杜勒·瓦利·汗大学生物技术系，巴基斯坦马尔登，摘要：2型糖尿病（T2DM）类型糖尿病（T2DM）是一种复杂的新陈代谢疾病，是一种复杂的代谢障碍。这项研究的主要目的是探索巴基斯坦白沙瓦T2DM患者的GRK5变体（RS1086471）与Repaglinide的治疗作用之间的关系。设计了一项准实验研究。研究组由2型糖尿病（T2DM）患者组成，这些患者基于对Repaglinide治疗的HBA1C水平降低，将其分类为反应者和非反应者。在伦理批准后，并从参与者获得了60名T2DM患者的社会人口统计学和临床数据。血样，然后用紫外线光谱进行DNA提取和定量。GRK5变体RS10886471的基因分型是使用基于PCR的方法进行的。在社会人口统计学因素中，家族史和BMI与对Repaglinide的治疗反应显着相关（P <0.05）。统计分析，包括GRK5变体RS10886471的卡方检验和逻辑回归，与治疗反应具有显着关联。变体等位基因与对Repaglinide的治疗反应表现出显着的关联（OR：1.2，p = 0.049）。这项研究表明，巴基斯坦白瓦尔T2DM患者的GRK5变体（RS1086471）与雷达维尔的治疗反应之间存在显着关系。关键词：2型糖尿病，GRK5变体，药物基因组学简介糖尿病是一种多样的，进行性的代谢性疾病，其特征是胰岛素抵抗和胰岛素分泌不足。它源于遗传易感性和环境因素，尤其是久坐的生活方式和过度热量摄入的复杂相互作用（Rachdaoui，2023年）。在过去的几十年中，T2DM已成为全球健康问题，其发生在发达国家和发展中国家的发生迅速增加（Liu等，2022）。超过90％的糖尿病病例为T2DM。巴基斯坦作为一个发展中国家，正经历着T2DM的重大负担，其健康，社会和经济影响深远（Jan等人，2023年）。根据国际糖尿病联合会的最新数据，糖尿病已成为全球健康危机，影响了2021年20至79岁之间惊人的5.37亿成年人，全世界十分之一的人普遍存在（L'Heveder等人，2013年）。遗传因素和环境因素引起T2DM。在糖尿病管理背景下引起注意的一种遗传元素是G蛋白偶联受体激酶5（GRK5）基因（Lappano和Maggiolini，2011年）。GPCR是传输GRK5编码一种蛋白激酶，该蛋白激酶在调节G蛋白偶联受体（GPCR）信号通路中起作用。
大麻素在酒精诱导的
AEA N-arachidonoylethanolamine or anandamide AP-1 Activator protein 1 BBB Blood-brain barrier BDNF Brain-derived neurotrophic factor cAMP Cyclic adenosine monophosphate CB1 Cannabinoid receptor 1 CB2 Cannabinoid receptor 2 CBD Cannabidiol CBDA Cannabidiolic acid CBG Cannabigerol CBGV Cannabigivarin CNS Central nervous system COX-2 Cyclooxigenase-2 DAGL Diacylglycerol lipase DAMPs Danger associated molecular patterns eCB Endocannabinoid ECS Endocannabinoid system ERK Extracellular signal-regulated kinase FAAH Fatty acid amide hydrolase GFAP Glial fibrillary acidic protein GPCR G protein-coupled receptor HMGB1 High mobility group box 1 HPC Hippocampus Iba1 Ionized calcium binding adaptor molecule 1 IL Interleukin INF-γ Interferon gamma iNOS Inducible nitric oxide synthase IκBα Inhibitory kappa Bα LPS Lipopolysaccharide MAGL Monoacylglycerol lipase MCP-1 Monocyte chemoattractant protein 1 MCSF Macrophage刺激因子MD2粒细胞分化蛋白-2 MHCII主要组织相容性复杂II MIP-1α巨噬细胞炎症蛋白1αmiRNA MicroRNA MRNA MIRNA MRF-1小胶质细胞反应因子1 MyD88髓样分化因子88与2个相关因子2 NF-κB核因子-kappa b oeA乙醇酰胺
VU研究门户
摘要。人类巨细胞病毒（HCMV）及其病毒G蛋白偶联受体（GPCR）US28与加速的肿瘤进展有关，但是这种进行调节表型的信号传导机制知之甚少。在这项研究中，我们表明鞘氨酸-1-磷酸（S1P）信号的激活有助于U251胶质母细胞瘤细胞中US28介导的调节。US28刺激鞘氨醇激酶1（SK1）和S1P受体1（S1P 1）的表达以及SK1/S1P 1信号的同时增加增强了AKT，CMYC和STAT3的活性。US28介导的SK1和S1P 1转录的升高以及SK1蛋白水平取决于SK1和S1P 1的活性，表明前馈信号传导。SK1/S1P 1信号网络的激活还刺激了蛋白质磷酸酶2a（CIP2A）表达和蛋白质丰度的癌性抑制剂，这很可能是AKT和STAT3激活的下游。与CIP2A水平升高，Akt Ser 473，Cmyc Ser 62和STAT3 Ser 727的磷酸化以SK1依赖性方式升高。因此，观察到了增强的CMYC转录活性，已知以相互增加CIP2A转录。HCMV感染引起的信号通路类似于异位US28表达，增强了STAT3活性以及SK1和CIP2A蛋白水平的升高。最后，在抑制SK1时，消除了US28的增殖作用。这些数据说明了S1P信号传导对胶质母细胞瘤中US28-和HCMV介导的调节的重要性，以及在此恶意信号网络中CIP2A的中心作用。