摘要。人类巨细胞病毒(HCMV)及其病毒G蛋白偶联受体(GPCR)US28与加速的肿瘤进展有关,但是这种进行调节表型的信号传导机制知之甚少。在这项研究中,我们表明鞘氨酸-1-磷酸(S1P)信号的激活有助于U251胶质母细胞瘤细胞中US28介导的调节。US28刺激鞘氨醇激酶1(SK1)和S1P受体1(S1P 1)的表达以及SK1/S1P 1信号的同时增加增强了AKT,CMYC和STAT3的活性。US28介导的SK1和S1P 1转录的升高以及SK1蛋白水平取决于SK1和S1P 1的活性,表明前馈信号传导。SK1/S1P 1信号网络的激活还刺激了蛋白质磷酸酶2a(CIP2A)表达和蛋白质丰度的癌性抑制剂,这很可能是AKT和STAT3激活的下游。与CIP2A水平升高,Akt Ser 473,Cmyc Ser 62和STAT3 Ser 727的磷酸化以SK1依赖性方式升高。因此,观察到了增强的CMYC转录活性,已知以相互增加CIP2A转录。HCMV感染引起的信号通路类似于异位US28表达,增强了STAT3活性以及SK1和CIP2A蛋白水平的升高。最后,在抑制SK1时,消除了US28的增殖作用。这些数据说明了S1P信号传导对胶质母细胞瘤中US28-和HCMV介导的调节的重要性,以及在此恶意信号网络中CIP2A的中心作用。
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