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Glut1 缺乏症基金会科学会议摘要 2022 年 7 月 11 日至 12 日
Glut1 缺乏综合症 - 科学和临床概述 Jörg Klepper 教授 1991 年，De Vivo 博士描述了第一位 Glut1 患者，他们找到了一种使用生酮饮食来诊断和治疗患者的方法。从那时起，关于这种转运蛋白和这种疾病的信息量取得了重大进展。这种疾病的症状比最初想象的要复杂得多，不仅 SLC2A1 基因突变会导致这种疾病，而且还有更多的治疗方法可以帮助我们的患者。2020 年发表了第一份共识论文，这对我们的社区来说是一个重要的里程碑。它帮助我们思考其他患者群体的护理和治疗，这些患者从未被认为患有 Glut1DS，例如成人和孕妇。下图由 Klepper 博士提供，总结了能量如何进入大脑：葡萄糖（红色圆圈）通过位于血脑屏障 (BBB) 的脑内皮细胞中的 Glut1 转运蛋白从血液进入大脑。当葡萄糖缺失或 Glut1 缺失时（例如在 Glut1DS 中），其他转运蛋白（例如 MCT1）可以运输为大脑提供能量的分子，例如酮（紫色圆圈）。然后，另一方面，葡萄糖或葡萄糖代谢产物或酮将为神经元提供能量。大脑中还有其他转运蛋白，例如氨基酸 (AA) 转运蛋白。
谷氨酰胺环化酶及其抑制剂
1 土耳其科尼亚塞尔丘克大学药学院药物化学系 * 通讯作者电子邮件：kucukogluk35@hotmail.com 要点 人类谷氨酰胺环化酶 (hQC) 有两种同工型，即分泌型 QC (也称为 sQC) 和高尔基定位型 QC (也称为 isoQC 或 gQC)。 hQC 通过释放氨或水介导 N 端谷氨酰胺或谷氨酸残基的环化。 在某些疾病中，QC 的分泌水平会增加，例如阿尔茨海默氏症 (AD)、亨廷顿氏病 (HD)、黑色素瘤、甲状腺癌、动脉粥样硬化的快速形成、化脓性关节炎。 近年来，发现抑制 QC 的新药被认为是预防和治疗许多生理问题和疾病的重要方法。 已发现具有咪唑骨架的化合物具有抑制 QC 的潜力。这些药物中最引人注目的一种是瓦罗谷氨酸司他，目前正处于阶段研究中。 ARTICLEINFO 收稿日期：2022 年 5 月 21 日 接受日期：2022 年 6 月 25 日 发表日期：2022 年 7 月 15 日 关键词：阿尔茨海默氏症淀粉样蛋白β谷氨酰胺环化酶焦谷氨酸修饰瓦罗谷氨酸司他
精神病患者中深脑结构的谷氨酸水平及其与认知功能的关系
精神病患者经常表现出明显的认知缺陷，极大地影响了他们的生活质量，而这些缺陷决定了长期结局，而不是积极症状（即幻觉和妄想）（Kahn and Keefe，2013; McCleery和Nuechterlein，2019年）。这些认知缺陷通常在疾病的急性阶段和药理学治疗后的精神病发作并持续存在之前（McCleery和Nuechterlein，2019； Reichenberg等，2010； Woodberry等，2008）。然而，目前对精神疾病认知缺陷的潜在病理生理学的理解很少。谷氨酸能功能障碍参与了症状症状的发展和过程，包括认知缺陷（Bojesen等，2020，2021; Egerton等，2018; Howes等，2015; Howes等，2015; 2015; Merritt et al。了解这些认知缺陷（Bojesen等，2020，2021; Bustillo等，2011; Egerton等，2018; Howes等，2015; Howes等，2015; Merritt等，2013; Theberge等，2002; Wenneberg et; Wenneberg等，2020）。直接评估体内谷氨酸水平的主要技术是质子磁共振光谱（1 H-MRS）（Wijtenburg等，2015）。大多数1 H-MRS研究都集中在额叶或内侧皮质区域（Marsman等，2013;
高脂饮食催化在小鼠中促进高血糖的进展，在表达GLUT4的组织中胰岛素作用有选择性损害
胰岛素抵抗会损害餐后葡萄糖通过4型葡萄糖转运蛋白（GLUT4）的吸收，并且是前2型糖尿病的primary缺陷。我们以前在肌肉，脂肪和神经元亚群中以人Glut4启动子驱动的胰岛素受体基因敲除（GIRKO）的形式发电了一种耐胰岛素的小鼠模型。然而，在正常食物饮食（NCD）6个月之前，Girko小鼠的糖尿病率保持较低，这表明其他因素/机制是导致不良代谢作用促进明显糖尿病的最终进展的不良代谢作用。在这项研究中，我们表征了成年吉科小鼠的代谢性疾病，急性切换为高脂饮食（HFD）喂养，以确定疾病进展所需的其他代谢挑战。与其他饮食诱导的肥胖症（DIO）和遗传模型不同（例如，DB/DB小鼠），Girko小鼠在HFD喂养方面保持倾斜，但发展了胰岛素抵抗综合征的其他基本特征。girko小鼠尽管增加了高血糖。此外，Girko小鼠的口服葡萄糖耐受性也受损，而Exendin-4的降低葡萄糖降低有限，这表明钝化的肠染色蛋白作用有助于高血糖。其次，由于HE-Patic脂质分泌，血清甘油三酸酯浓度和脂质液滴在肝细胞中累积，Girko小鼠在HFD上造成了严重的血脂异常。总而言之，我们的研究鉴定出有助于糖尿病进展的重要基因/饮食中的重要基因/饮食中，这些基因/饮食可能会利用这些糖尿病进展，从而发展出更有效的疗法。第三，HFD上的Girko小鼠在肠道中增加了炎症提示，这与HFD诱导的微生物组和血清脂多糖（LPS）有关。
22q11.2缺失综合征和健康志愿者的谷氨酸能和GABA能反应性和认知：一项随机的双盲7-Tesla药理MRS MRS研究
22q11.2 deletion syndrome (22q11.2DS), also referred to as velo- cardiofacial or DiGeorge syndrome, is a genetic disorder caused by a microdeletion on the long arm of chromosome 22 (Jonas et al., 2014) and is, with a prevalence of 1 in 2000–4000 births, one of the most common recurrent copy number variant disorders (Schneider et Al。，2014）。它的表型表达是高度的，包括先天性心脏病，帕拉特异常，低钙血症和畸形面部特征等医学状况（Bassett等，2011）。此外，22q11.2ds与患有精神疾病的高风险有关，包括精神病谱系障碍（Schneider等，2014），而22q11.2ds患者的大多数患者大多数具有低于平均水平的智商和低于平均水平的智商和认知功能的障碍。认知功能通常会随着年龄的增长而进一步下降，并且在22q11.2ds的患者中发现了陡峭的趋势（Vorstman等，2015）。通常被删除的区域的大小为1.5-3 Mb（兆邦），包括大约90个基因，其中大多数是表达的
xCT 胱氨酸/谷氨酸反向转运蛋白的免疫靶向增强了 HER2 靶向免疫疗法对乳腺癌的疗效
乳腺癌是全球三大癌症之一，也是女性中最常见的癌症（1）。由于早期发现和治疗方面的进步，乳腺癌的预后有所改善（2）。然而，乳腺癌仍然是发达国家癌症相关死亡的第二大原因，其发病率和死亡率在亚洲、非洲和南美洲呈逐渐上升趋势（2）。全球约 20% 的乳腺癌过度表达或扩增 HER2（erb-b2 受体酪氨酸激酶 2，ERBB2）致癌基因。尽管 HER2 阳性与预后不良和对标准化疗的反应有关，但 HER2 mAb 和抑制剂的引入改善了 HER2 + 乳腺癌患者的无病生存率和总生存率（OS）（3）。然而，大多数患者
谷氨酰胺转运蛋白作为药理学靶点
如上所述，很明显药物的吸收和与分子细胞系统的相互作用是复杂的现象，并且受到特定膜转运蛋白的功能或功能障碍的强烈影响[8–10]。因此，药物-转运蛋白相互作用预计在人类治疗中发挥关键作用[11，12]，或者在其他情况下，由于所谓的脱靶相互作用而引发副作用[13]。经过几十年的研究，现在人们普遍认为，在药物设计中必须考虑膜转运蛋白，以改善药物输送和疗效。在这方面，国际转运蛋白联盟[14]成立，旨在确定：（i）必须考虑哪些转运蛋白来改善药物吸收；（ii）用于测定和筛选药物-转运蛋白相互作用的合适生物技术；（iii）需要考虑脱靶效应的转运蛋白[15，16]。实验室自动化与筛选协会 (SLAS, https://www.slas.org ) 也开始考虑膜转运蛋白在药物发现中的应用 [17]。研究转运蛋白的最新方法进步引发了对膜转运蛋白和药物-转运蛋白相互作用的研究呈指数级增长 [18–20]。在这种情况下，人们对一组特殊的膜转运蛋白产生了浓厚的兴趣：谷氨酰胺转运蛋白。人们对这组蛋白质的兴趣日益浓厚的原因有很多，从基础知识的提高到谷氨酰胺转运参与细胞生命的关键过程及其在人类病理学中的作用。最后一个方面为利用这些蛋白质作为人类治疗的新靶点开辟了新的、非常有希望的前景。在这篇评论中，将总结这一迅速发展的领域的现状。
精神分裂症的多巴胺、谷氨酸和 GABA 假说：谷氨酸可能是关键
本文探讨了神经递质多巴胺、谷氨酸和γ-氨基丁酸 (GABA) 导致精神分裂症的假设，并得出结论：谷氨酸影响多巴胺和 GABA 的联合模型是最合理的解释机制。多巴胺假说得到了证据的支持，即精神分裂症患者的特定大脑区域的多巴胺受体和神经递质明显增加和减少。此外，针对多巴胺受体的药物已成功减轻了精神分裂症症状。谷氨酸假说认为神经递质谷氨酸是这种疾病的基础，因为影响 NMDA（谷氨酸）受体已被证明会导致积极和消极的精神分裂症症状，包括仅在精神分裂症中出现的视觉和听觉症状。此外，与 NMDA 受体和精神分裂症相关的几个基因存在遗传关联。 GABA 模型也被探索，因为篡改与 GABA 相关的细胞已被证明会诱发精神分裂症症状，尽管这可以解释为与谷氨酸模型的结合，而不是对立。单独考虑时，这些假设是有缺陷的。多巴胺模型无法解释负面的精神分裂症症状，针对多巴胺受体的药物仍然无法完全减轻自我报告的症状。同样，谷氨酸模型可能是由不规则的 GABA 量引起的，谷氨酸假说也可能解释针对多巴胺的治疗的积极作用。有证据表明，导致 NMDA 受体功能下降的药物会导致多巴胺功能障碍。结合多巴胺和谷氨酸参与的有力证据，最合理的模型是 NMDA 功能障碍导致 GABA 和多巴胺受体问题。
大麦脑膜炎黄杆菌脯氨酰寡肽酶和谷氨酰胺特异性内肽酶的定向诱变
小麦麸质蛋白是已知的乳糜泻病因。这些蛋白质中脯氨酸和谷氨酰胺残基的重复序列使其在胃肠道中具有极强的抗消化性。这些未消化的肽会引发易感个体的免疫反应，这可能是过敏反应或乳糜泻。麸质排除饮食是此类疾病的唯一获批疗法。最近，大麦中的谷氨酰胺特异性内切蛋白酶 (EP-B2) 和脑膜炎黄杆菌中的脯氨酰内切肽酶 (Fm-PEP) 的组合在小麦胚乳中表达时，在模拟胃肠道条件下被证明可以合理地解毒免疫原性麸质肽。尽管这些“麸质酶”很有用，但它们的应用受到限制，因为它们在高温下会变性，而大多数食品加工都需要高温。这些酶的变体来自嗜热生物，但由于其最佳活性在高于 37 ◦ C 的温度下存在，因此不能直接应用。不过，这些酶可以作为参考，指导中温来源的肽酶向热稳定性进化。因此，这里使用序列引导的位点饱和诱变方法在编码 Fm-PEP 和 EP-B2 的基因中引入突变。使用这种方法鉴定出能够在高达 90 ◦ C 的温度下存活的 Fm-PEP 的热稳定性变体和热稳定性高达 60 ◦ C 的 EP-B2 变体。然而，达到的热稳定性水平还不够；本研究提供了可以提高谷蛋白酶热稳定性的证据。并且这项初步研究为未来更详细的结构研究奠定了基础，以获得可以在 ∼ 100 ◦ C 温度下存活的 Fm-PEP 和 EP-B2 变体，从而可以将其包装在谷物中并将此类谷物用于食品工业。