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针对谷氨酰胺成瘾治疗人肝癌的强大药物组合策略
摘要癌细胞对谷氨酰胺的依赖性可能会被用作治疗方法，以作为治疗缺乏药物驱动基因的癌症的新策略。在这里，我们发现人肝癌取决于细胞外谷氨酰胺。然而，使用谷氨酰胺酶CB-839作为单药治疗靶向谷氨酰胺成瘾的抗癌作用非常有限，即使是针对最大的谷氨酰胺上瘾的人肝癌细胞。使用化学文库，我们确定了V-9302是一种新型的谷氨酰胺转运蛋白ASCT2的抑制剂，将其依赖性谷氨酰胺依赖性（GD）细胞对CB-839治疗敏感。从机械上讲，CB-839和V-9302耗尽的谷胱甘肽和诱导的活性氧（ROS）的组合，导致GD细胞凋亡。此外，这种组合还显示了体内HCC异种移植小鼠模型的肿瘤抑制作用。我们的发现表明，通过靶向谷氨酰胺酶和谷氨酰胺转运蛋白ASCT2对谷氨酰胺代谢的双重抑制代表了谷氨酰胺上瘾的肝癌的潜在新型治疗策略。
补充二晶对糖尿病诱导的氧化应激和凋亡
脱颖而出的背景：糖尿病（DM）是最普遍，最持久的代谢疾病之一，已被置于不利影响男性生育能力的情况下。相反，运动训练和克莱辛都被确定为能够减轻糖尿病对精子发生的有害影响的潜在干预措施。因此，租赁研究旨在探索糖尿病成年大鼠睾丸组织中补充子蛋白的个体和综合影响对氧化应激和生殖细胞凋亡的锻炼。材料和方法：在这项实验研究中，DM是由链蛋白酶（STZ，50 mg/kg）诱导的。Rats were divided into control (received STZ solvent), DM-sole, Chrysin-sole (50 mg/kg, daily), moderate-intensity running exercise training (MIRET-sole, warm-up, 5 minutes at 30% of Smax1 (Maximum speed); Moderate inten sity exercise, 60 minutes at 60% of Smax1, and recovery, 5 minutes to 30% of Smax1), DM+Chrysin, DM+MIRET,和DM+miret+Chrysin。Following 8 weeks, the histopathological changes (Johnson's score, epithelial height, and tubular diameter), testicular malondialdehyde (MDA), superoxide dismutase (SOD), glutathione peroxidase (GPX), and the mRNA levels of anti-apoptotic gene Bcl-2 and pro-apoptotic gene Bax was analyzed.结果：Chrysin仅与Miret同时可以明显地（P = 0.001）改善DM引起的他的心部病理学损害，增加了睾丸SOD和GPX水平，并降低了DM增强的MDA含量。此外，我们的结果表明，与miret同时更加同时可以显着（P = 0.001）降低BAX的mRNA表达并改善Bcl-2表达并重新平衡BAX/BCL-2平衡。结论：我们的发现表明，二晶与miret的共同给药可以显着对DM诱导的组织病理学和生化障碍进行评估，并减少DM对睾丸组织的促凋亡影响。
氧化应激增强呼吸抑制剂对 MYC 驱动淋巴瘤的治疗作用
MYC 是多种肿瘤类型中的关键致癌驱动因素，但同时也使癌细胞具有一系列脆弱性，为有针对性的药物干预提供了机会。例如，抑制线粒体呼吸的药物会选择性地杀死 MYC 过表达的细胞。在这里，我们揭示了这种合成致死相互作用的机制基础，并利用它来提高呼吸复合物 I 抑制剂 IACS- 010759 的抗癌作用。在 B 淋巴细胞系中，异位 MYC 活性和 IACS- 010759 治疗加在一起会诱导氧化应激，从而导致还原谷胱甘肽的消耗和氧化还原稳态的致命破坏。这种效果可以通过抑制通过戊糖磷酸途径产生的 NADPH 或抗坏血酸（维生素 C）来增强，已知抗坏血酸在高剂量时可充当促氧化剂。在这些情况下，抗坏血酸与 IACS- 010759 协同作用，在体外杀死 MYC 过度表达细胞，并增强其对人类 B 细胞淋巴瘤异种移植的治疗作用。因此，复合物 I 抑制剂和高剂量抗坏血酸可能会改善高级别淋巴瘤和其他可能由 MYC 驱动的癌症患者的预后。
使用基于LC-MS的代谢组方法，鉴定酪氨酸激酶抑制剂Pexidartinib的反应性代谢产物
摘要：Pexidartinib（Pex，Turalio）是巨噬细胞刺激性因子1受体的选择性和有效抑制剂，已批准用于治疗弯曲型巨型细胞肿瘤。然而，诊所已经报道了频繁和严重的不良反应，导致PEX对肝损伤的风险发出了盒装警告。与PEX相关的肝毒性（尤其是代谢相关的毒性）的机制仍然未知。在当前研究中，使用谷胱甘肽（GSH）和甲氧基胺（NH 2 OME）研究了人/小鼠肝微粒体（HLM/MLM）和原代人肝细胞（PHH）中PEX的代谢激活。使用基于LC- MS基于LC- MS的代谢组学方法，在HLM/MLM中鉴定了11个PEX-GSH和7个PEX-NH 2 OME加合物。此外，在PHH中检测到4个PEX-GSH加合物。CYP3A4和CYP3A5被确定为负责使用重组人P450和CYP3A化学抑制剂酮康唑形成这些加合物的主要酶。总体而言，我们的研究表明，PEX代谢可以产生由CYP3A介导的反应代谢产物，并且需要进一步研究反应性代谢物与PEX肝毒性的关联。
针对癌症治疗中的氧化还原景观
摘要：活性氧 (ROS) 主要由线粒体电子传递链和过氧化物酶体和内质网中的 NADPH 氧化酶产生。抗氧化防御通过解毒酶和分子清除剂（例如超氧化物歧化酶和谷胱甘肽）来抵消 ROS 的过量产生，以恢复氧化还原稳态。氧化还原景观的突变可诱发致癌作用，而 ROS 产生的增加可促进癌症发展。此外，癌细胞可以增加抗氧化剂的产生，从而对化疗或放疗产生耐药性。研究一直在开发针对癌症氧化还原景观的药物。例如，抑制氧化还原景观中的关键参与者旨在调节 ROS 的产生，以防止肿瘤发展或使癌细胞对放射治疗敏感。除了单个细胞的氧化还原景观外，替代策略还针对多细胞水平。细胞外囊泡（例如外泌体）对于缺氧肿瘤微环境的形成至关重要，因此被探索作为癌症治疗中的靶标和药物输送系统。本综述总结了当前癌症氧化还原领域的药物和实验干预措施。
定量性状基因座分析分子标志物与胸膜胸膜胸腔的农业性状相关的分子标记
胸膜售出是一种全球蘑菇作物，具有营养和药用益处。但是，多种商业特征的遗传基础仍然未知。为了解决这个问题，我们分析了两个代表性品种“ Heuktari”和“ Miso”的定量性状基因座（QTLS），具有明显不同的等位基因。构建了一个具有11个连锁基团的遗传图，其中27个QTL分配给14个特征。QTL中解释的表型变化范围为7.8％至22.0％。分别估计了针头周期和有效齿轮的数量，相对较高的LOD值为6.190和5.485。一些QTL衍生的分子标记物在近交系中显示出选择精度的潜在增强率，尤其是对于帽形状（50％）和帽厚度（30％）。候选基因是从QTL区域推断出的，并使用QRT-PCR验证，特别是对于囊肿和谷胱甘肽途径，与Cap Yellowness有关。这项研究中的分子标记物有望促进Heuktari和Miso系的繁殖，并提供探针以鉴定P中的相关基因。ofteatus。
NPR1在系统性获得的气孔免疫中的作用
摘要：气孔免疫是植物病原体防御系统的主要门。与发病机理相关的非表达1（NPR1）是水杨酸（SA）受体，这对于气孔防御至关重要。sa诱导了气孔闭合，但是NPR1在后卫细胞中的特定作用及其对系统性获得的耐药性（SAR）的贡献仍然很大未知。在这项研究中，我们比较了野生型拟南芥和NPR1-1基因敲除突变体对病原体攻击的反应，从气孔运动和蛋白质组学变化方面。我们发现NPR1不调节气孔密度，但是在病原体攻击下，NPR1-1突变体未能关闭气孔，导致更多病原体进入叶子。此外，NPR1-1突变体中的ROS水平高于野生型中的ROS水平，并且几种参与碳固化，氧化磷酸化，糖酵解和谷胱甘肽代谢的蛋白质在丰度上有所不同。我们的发现表明，移动SAR信号通过启动ROS爆发改变了气孔免疫反应，而NPR1-1突变体通过翻译调节具有替代性启动效应。
间充质干细胞局部移植的影响/ ... div>
皮肤伤口愈合是一个复杂的生物学过程，涉及一系列协调的步骤，最终恢复了皮肤的完整性和功能。干细胞和巨噬细胞分泌物在促进这种自然修复过程方面显示出希望。本研究旨在探索局部移植的间充质干细胞/巨噬细胞培养物上清液对伤口愈合过程中氧化应激标记的影响。在大鼠上创建了全厚性伤口。一组接受了MSC和巨噬细胞培养上清液的1：1混合物的局部注射，而对照组则没有。21天后，研究人员测量了伤口组织中氧化应激和抗氧化剂活性的标记。接受培养上清液混合物的群体表现出明显较低的丙二醛（MDA）和总氧化剂状态（TOS）。此外，它们显示出较高的谷胱甘肽过氧化物酶（GPX）和较高的总抗氧化能力（TAC）活性。培养上清液混合物的局部移植通过减少氧化应激和增加抗氧化活性来改善伤口愈合。这些发现表明，这种方法可能是一种有希望的无细胞治疗治疗伤口愈合。
铁凋亡和杯凋亡
缩写：5-FU，5-氟尿嘧啶；AA-CoA，花生四烯酸辅酶 A；ABCC1，ATP 结合盒，C 亚家族（CFTR/MRP），成员 1；ACC，无定形碳酸钙；ACLS4，酰基辅酶 A 合成酶家族 4；AdA-CoA，肾上腺酸辅酶 A；ALDH，醛脱氢酶；AML，急性髓细胞白血病；APC，抗原处理细胞；ARE，抗氧化反应元件；ART，青蒿素；BAX，BCL-2 相关 X 蛋白；BCL-2，B 细胞淋巴瘤 2；BTIC，脑肿瘤起始细胞；CBR，临床受益率；CLL，慢性淋巴细胞白血病；CNSI-Fe(II)，碳纳米颗粒负载铁；CQ，氯喹；CRPC，去势抵抗性前列腺癌； CSC，癌症干细胞；CTL，细胞毒性 T 淋巴细胞；CuET，二乙基二硫代氨基甲酸铜 (II)；DAMP，损伤相关分子模式；DFO，去铁胺；DHA，双氢青蒿素；DLAT，丙酮酸二氢硫酰赖氨酸残基乙酰转移酶成分；DMT1，二价金属转运蛋白 1；DOX，阿霉素；DRD2，多巴胺 D2 受体；DSF，双硫仑；EGFR，表皮生长因子受体；EMT，上皮-间质转化；ER，内质网；ETO，依托泊苷；FDX1，铁氧还蛋白 1；FER-1，铁抑制蛋白 1；FMN，基于框架的纳米剂；FPN1，铁转运蛋白 1；FTH1，铁蛋白重链 1； FTL1，铁蛋白轻链 1；GPX4，谷胱甘肽过氧化物酶 4；GSH，谷胱甘肽；GSS，谷胱甘肽合成酶；H 2 O 2，过氧化氢；HNC，头颈癌；HO-1，血红素加氧酶-1；ICD，免疫细胞死亡；ICIs，免疫检查点抑制剂；IDH1，异柠檬酸脱氢酶 1；IFN-γ，干扰素-γ；IREB2，铁反应元件结合蛋白 2；IREs，铁反应元件；IRP-2，铁调节蛋白 2；IRPs，铁调节蛋白；JAK，Janus 酪氨酸激酶；KEAP1，kelch 样 ECH 相关蛋白 1；KRAS，Kirsten 大鼠肉瘤病毒致癌基因同源物；LA，硫辛酸； LC3II，微管相关蛋白 1 轻链 3α；LDH，乳酸脱氢酶；LiMOFs，锂基金属有机骨架；LIPRO-1，利普司他丁 1；LOX，脂氧合酶；LPCAT3，溶血磷脂酰胆碱酰基转移酶 3；MDA，丙二醛；MFC-Gem，载吉西他滨的碳质纳米粒子；MGMT，甲基鸟嘌呤甲基转移酶；MMNPs，磁性介孔二氧化硅纳米粒子；MMP-2，金属蛋白酶-2；MnFe 2 O 4 ，锰铁氧体；mRNAs，信使 RNA；NEPC，神经内分泌前列腺癌；NF- κ B，活化 B 细胞的核因子 κ 轻链增强子；NFS1，半胱氨酸脱硫酶；NK，自然杀伤细胞； NOX，NADPH 氧化酶 1；NRF2，核因子红细胞 2 相关因子 2；NSCLC，非小细胞肺癌；OC1，耳蜗毛细胞；OS，总生存率；P62，隔离小体 1；PET，正电子发射断层扫描；P-GP，P-糖蛋白；PCC，持久癌细胞；PCN(Fe) MOFs，Fe 3 + 卟啉金属有机骨架上的 PEG；PD-L1，程序性死亡配体 1；PDAC，胰腺导管腺癌；PEG，聚乙二醇；PGE2，前列腺素 E2；PGRMC1，孕酮受体膜成分 1；PHPM，ROS 敏感聚合物；PTX，紫杉醇；PUFA，多不饱和脂肪酸；PUFA-OOH，磷脂多不饱和脂肪酸过氧化物；RIPK-1/2/3，受体相互作用丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶 1/2/3；ROS，活性氧；RR，反应率；siRNA，小干扰 RNA；siSLC7A11，SLC7A11 siRNA；SLC3A2，溶质载体家族 3 成员 2；SLC40A1，溶质载体家族 40 成员 1；SLC7A11，溶质载体家族 7 成员 11；STAT1，信号转导和转录激活因子 1；TAM，肿瘤相关巨噬细胞；TCA，三羧酸循环；TFR，转铁蛋白受体；TME，肿瘤微环境； TMZ，替莫唑胺；TP53，细胞肿瘤抗原 p53；TRADD，肿瘤坏死因子受体 1 型相关死亡结构域蛋白；TTP，进展时间；US FDA，美国食品药品管理局；UTRs，非翻译区；VDAC，电压依赖性阴离子通道；xCT，谷氨酸-胱氨酸反向转运蛋白；Z-VAD-FMK，羧苄氧缬氨酰丙氨酰天冬氨酰-[O-甲基]-氟甲基酮；γ-GCS，γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶。 * 通讯作者。电子邮箱地址：mateusz.kciuk@biol.uni.lodz.pl (M. Kciuk)。
氧化还原生物学 - UCL 发现 - 伦敦大学学院
释放硫化物的化合物通过减少线粒体产生的活性氧来减轻再灌注损伤。我们之前将四硫钼酸铵 (ATTM)（一种临床使用的铜螯合剂）描述为啮齿动物的硫化物供体。在这里，我们在临床试验之前评估了将其转化为大型哺乳动物的效果。在健康猪中，静脉注射 ATTM 剂量递增显示出可重复的药代动力学/药效学 (PK/PD) 关系，不良临床或生化事件极少。在心肌梗死（左前降支闭塞 1 小时）-再灌注模型中，在再灌注前开始静脉注射 ATTM 或生理盐水。ATTM 以药物暴露依赖的方式保护心脏（24 小时组织学检查）（r 2 = 0.58，p < 0.05）。接受 ATTM 治疗的动物的血液肌钙蛋白 T 水平显著降低（p < 0.05），而心肌谷胱甘肽过氧化物酶活性（一种抗氧化硒蛋白）升高（p < 0.05）。总体而言，我们的研究代表了硫化物作为治疗剂的重大进展，并强调了 ATTM 作为再灌注损伤新型辅助疗法的潜力。从机制上讲，我们的研究表明调节硒蛋白活性可能代表硫化物释放药物的另一种作用方式。