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人类视网膜DNA甲基化的QTL映射鉴定了与年龄相关的黄斑变性中的87个基因 - 异构组相互作用
DNA甲基化提供了将遗传变异与环境影响联系起来的关键表观遗传标记。我们已经分析了160个人视网膜的基于阵列的DNA甲基化蛋白纤维，具有共同测量的RNA-SEQ和> 800万个遗传变异，在CIS中揭示了遗传调节的位点，在CIS中（37,453个甲基化的定量性状定量特征和12,505表达定量的特性特征）和13,747 DNA甲基化的属性。视网膜特定的三分之一。甲基化和表达定量性状基因座表现出与突触，线粒体和分解代谢有关的生物过程的非随机分布和富集。基于数据的Mendelian ran统治和共定位分析确定了87个靶基因，其中甲基化和基因表达变化可能介导基因型对年龄相关的黄斑变性的影响。综合途径分析揭示了免疫反应和代谢的表观遗传调节，包括谷胱甘肽途径和糖酵解。我们的研究定义了驱动甲基化变化的遗传变异的关键作用，优先考虑基因表达的表观遗传控制，并提出了通过基因型 - 视网膜环境相互作用来调节黄斑变性病理学的框架。
研究糖尿病患者的身体组成...
摘要：癫痫是世界上最普遍的神经系统的慢性非传染性疾病。丙戊酸（VPA）是治疗癫痫但具有各种副作用的最常用药物之一。可能受到影响的器官之一是睾丸，除了通过减少雄激素和促性腺激素引起内分泌疾病外，接受VPA治疗的男性降低了其生育率。在动物模型中，已证明可以减少与男性生殖道相连的腺体的重量，以及在睾丸水平上，降低了精子浓度并增加了凋亡细胞计数。这些作用是因为VPA增加了活性氧（ROS），从而损害大分子，并影响所有对氧化物还原敏感的细胞过程。在整个睾丸发育中，在子宫内，人们已经可以看到，在早期胚胎发育期间，抗氧化酶，例如超氧化物歧化酶，过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶的表达较低，以及维生素E（VE）的表达降低。因此，它们不足以扭转ROS的毒性作用。这项研究的目的是审查怀孕期间对VPA的使用，其对睾丸发育的影响，并探索维生素E的潜在保护作用。
与肿瘤相关的抗原XCT和突变体-P53作为新组合抗肿瘤策略的分子靶标
摘要：胱氨酸/谷氨酸抗植物XCT是一种与肿瘤相关的抗原，在许多癌症类型中已被新近鉴定。通过参与谷胱甘肽生物合成，XCT可以保护癌细胞免受氧化应激条件和铁毒性的影响，并有助于代谢重编程，从而促进肿瘤的进展和化学抗性。此外，XCT在癌症干细胞中过表达。这些特征使XCT成为癌症治疗的有希望的靶标，正如文献中广泛报道的，在我们的免疫靶向方面。有趣的是，对TP53基因的研究表明，野生型和突变体p53均诱导了XCT的转录后下调调节，从而导致了铁毒性。APR-246是一种可以恢复癌细胞中野生型p53功能的小分子药物，已被描述为在具有突变体p53积累的肿瘤中XCT表达的间接调节剂，因此是一种与XCT抑制相结合的有希望的药物。本综述总结了当前对XCT的知识及其对p53的调节，重点是铁the虫中这两个分子的串扰，还考虑了一些可能的组合策略，这些策略可以与抗XCT免疫促进结合使用APR-246治疗。
上瘾的淋巴瘤细胞阻止氧化脂质的营业额
正常的人类细胞可以合成胆固醇或从脂蛋白中取出以满足其代谢需求。在某些恶性细胞中，从头胆固醇的合成基因是转录静音或突变的，这意味着生存需要脂蛋白的细胞摄取。最近的数据表明，依赖于脂蛋白介导的胆固醇摄取的淋巴瘤细胞也会受到氧化和铁依赖性细胞死亡机制的影响，这是由细胞膜中氧化脂质积聚而触发的，除非脂质氢氧化酶4（glutathione periquidase 4（GPEXID）的氧化脂质酶4（GPSID）对氧化脂蛋白溶液酶4（GPXID酶4（GPXID）。研究将胆固醇摄取的机制与铁凋亡联系起来，并确定高密度脂蛋白（HDL）受体作为胆固醇消耗疗法的靶标的潜在作用，我们治疗了淋巴瘤细胞系已知对减少HDL型Nananoparke（Hdplike nanopark）（Hdplike nanapters）（Hdpp）（Hdplike nanopart）（Hdpp）（Hdplike）敏感。HDL NP是一种胆固醇贫乏的配体，与富含胆固醇的HDL，可寻求的B1型HDL结合（Scarb1）。我们的数据表明，HDL NP治疗激活了治疗细胞中的分解代谢反应，降低了从头胆固醇的合成，伴随着GPX4表达的几乎完全降低。结果，氧化的膜脂质积聚，通过与铁吞作用一致的机制导致细胞死亡。全身在小鼠淋巴瘤异种移植物和从淋巴瘤患者获得的主要样品中，全身给药后，我们在体内获得了相似的结果。总而言之，用胆固醇吸收中的HDL NP靶向SCARB1 - 上瘾的淋巴瘤细胞消除了GPX4，导致癌细胞死亡与与铁毒性相一致的机制。
论文模板
ATP ATP腺苷-5'-三磷酸凸轮钙调蛋白CARQ CAQ+激活的Rho蛋白，带有嵌入的IQP Ceru ceru cerulean，相当于CFP CFP CFP CyAn荧光蛋白 Dulbecco's modified eagle medium FBS Fetal Bovine Serum FKBP12 12-kDa FK506 and rapamycin-binding protein FRB FKBP-rapamycin binding domain FRET Fluorescence resonance energy transfer GST Glutathione S-transferase His Polyhistidine-tag IRES Internal ribosomal entry site LB Luria Broth LOV Light-oxygen-voltage域，lov2域Lovs1K Lov2结构域与刺激1 c末端碎片MCS多个克隆位点MLCKP肌球蛋白轻链激酶激酶肽MRFP单体红色荧光蛋白相当于RFP，相当于RFP NES核出口NLS NLS NLS信号NLS信号NLS核定位PBS PBS PBS磷酸盐磷酸盐磷酸盐磷酸盐磷酸盐磷酸盐磷酸盐酶磷酸盐磷酸盐磷酸盐磷酸盐磷酸盐磷酸盐磷酸盐磷酸盐磷酸盐反应pdbu pdbu pdbu pdbu pdbu pdbu pdbu pdbu pdbu pdbu pdbu pdbu pdbu pdbu pdbu pdbu pdbu pdbu pdbu pdbu PKC Protein kinase C pLyn Palmitoylation sequence of Lyn kinase RFP Red fluorescent protein, equivalent to mRFP SDS-PAGE Sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis SH3 SRC Homology 3 Domain TEV Tobacco etch virus TEVp Tobacco etch virus protease TS Temperature-sensitive tsTEVp Temperature-sensitive tobacco蚀刻病毒蛋白酶tvmvp烟草静脉斑点病毒蛋白酶蛋白酶ven venus，相当于YFP YFP YFP黄色荧光蛋白，相当于Ven
数据表 - EZH2-EED 结合检测试剂盒
循环！） 50280 EED，FLAG 标签 10 µg -80°C 52170-A 4x HMT 分析缓冲液 2A 4 ml -20°C 要求但未提供的材料或仪器： Anti-FLAG AlphaLISA ® 受体珠，5 mg/ml（PerkinElmer #AL112C） AlphaScreen ® 谷胱甘肽供体珠，5 mg/ml（PerkinElmer #6765300） Optiplate-384（PerkinElmer #6007290） AlphaScreen ® 微孔板读数仪可调节微量移液器和无菌吸头 应用： 用于研究 EZH2 结合试验、筛选抑制剂和选择性分析。禁忌症： DMSO 浓度高于 0.5%。吸收 AlphaScreen ® 信号发射范围 (520-620 nm) 内的光的绿色和蓝色染料，例如台盼蓝。避免使用强效单线态氧猝灭剂，例如叠氮化钠 (NaN 3 ) 或金属离子 (Fe 2+ 、Fe 3+ 、Cu 2+ 、Zn 2+ 和 Ni 2+ )。>1% RPMI 1640 培养基中存在过量生物素和铁会导致信号减弱。缺乏这些成分的 MEM 不会影响 AlphaScreen ® 检测。稳定性：按说明储存，自收到之日起至少可保存一年。参考文献：Kong, X., et al., J. Med. Chem. 2014; 57 :9512。
综述如何操纵抗坏血酸的生物合成、循环和调控途径来提高植物对非生物胁迫的耐受性
摘要：干旱、盐度和极端温度等非生物胁迫是全球农作物生产力的主要限制因素，预计气候变化将加剧这些因素。活性氧 (ROS) 的过量产生是许多非生物胁迫的常见后果。抗坏血酸，也称为维生素 C，是植物细胞中最丰富的水溶性抗氧化剂，可以直接作为 ROS 清除剂对抗氧化应激，或通过抗坏血酸-谷胱甘肽循环（植物细胞中的主要抗氧化系统）对抗氧化应激。因此，通过工程改造具有增强抗坏血酸浓度的作物有可能促进广泛的非生物胁迫耐受性。已经采用了三种不同的策略来增加植物中的抗坏血酸浓度：(i) 增加生物合成，(ii) 增强循环，或 (iii) 调节调节因子。在这里，我们回顾了植物中抗坏血酸生物合成、循环和调节的遗传途径，包括迄今为止用于增加模型和作物物种中抗坏血酸浓度的所有代谢工程策略的总结。然后，我们重点介绍利用基因组编辑工具来增加作物中抗坏血酸浓度的非转基因策略，例如编辑控制 GDP-L-半乳糖磷酸化酶基因翻译的高度保守的上游开放阅读框。
一种正交激活的 CRISPR-Cas13d 纳米前药，可逆转化学耐药性，从而增强化学光动力疗法
通过运输氧化/还原形式的谷胱甘肽及其药物偶联物来改变细胞的氧化还原状态；并且与癌症的不良临床结果（例如预后不良）密切相关。4因此，MRP1 是耐药癌细胞的“致命弱点”之一。5越来越多的证据表明，通过基因沉默方法下调 MRP1 基因可以逆转 MRP1 介导的耐药性。6例如，已发现成簇的规律间隔的短回文重复相关蛋白 9 (CRISPR-Cas9) 技术可以逆转由 ATP 结合盒 (ABC) 转运蛋白介导的 MDR，由于其设计简单、靶区域灵活、编辑效率更高和多路复用，其结果明显高于其他基因编辑技术。 7 – 10 尽管取得了巨大进展，但大多数 CRISPR-Cas9 系统仍然存在一些棘手的问题，包括非靶标基因组改变和基因毒性、Cas9 特异性 T 细胞的潜在免疫风险以及不令人满意的靶向递送。8 为了应对这一挑战，RNA 引导的 VI 型 Cas 蛋白 CRISPR-Cas13d 已被证实可在不改变基因组的情况下敲低靶基因。11,12 重要的是，与 Cas9 蛋白相比，
肿瘤特异性 GPX4 降解增强铁死亡......
脂质过氧化依赖性铁死亡已成为一种新兴的肿瘤治疗策略。然而，目前的策略不仅选择性地诱导恶性细胞中的铁死亡，而且还同时触发免疫细胞中的铁死亡，这可能会损害抗肿瘤免疫力。在这里，我们使用 In-Cell Western 检测结合无偏药物筛选，确定化合物 N6F11 是一种铁死亡诱导剂，可触发谷胱甘肽过氧化物酶 4 (GPX4)（一种关键的铁死亡抑制剂）的降解，特别是在癌细胞中。N6F11 不会导致免疫细胞（包括树突状细胞、T 细胞、自然杀伤细胞和中性粒细胞）中的 GPX4 降解。从机制上讲，N6F11 与癌细胞中 E3 泛素连接酶三联基序 25 (TRIM25) 的 RING 结构域结合，从而触发 TRIM25 介导的 K48 连接 GPX4 泛素化，导致其蛋白酶体降解。从功能上讲，N6F11 治疗导致铁死亡癌细胞死亡，从而启动由 CD8 + T 细胞介导的 HMGB1 依赖性抗肿瘤免疫。N6F11 还增强了晚期癌症模型中针对 CD274/PD-L1 的免疫检查点阻断，包括由 KRAS 和 TP53 突变驱动的胰腺癌基因工程小鼠模型。这些发现可能建立一种安全有效的策略来增强铁死亡驱动的抗肿瘤免疫。
化学科学 - RSC 出版
通过运输氧化/还原形式的谷胱甘肽及其药物偶联物来改变细胞的氧化还原状态；并且与癌症的不良临床结果（例如预后不良）密切相关。4因此，MRP1 是耐药癌细胞的“致命弱点”之一。5越来越多的证据表明，通过基因沉默方法下调 MRP1 基因可以逆转 MRP1 介导的耐药性。6例如，已发现成簇的规律间隔的短回文重复相关蛋白 9 (CRISPR-Cas9) 技术可以逆转由 ATP 结合盒 (ABC) 转运蛋白介导的 MDR，由于其设计简单、靶区域灵活、编辑效率更高和多路复用，其结果明显高于其他基因编辑技术。 7 – 10 尽管取得了巨大进展，但大多数 CRISPR-Cas9 系统仍然存在一些棘手的问题，包括非靶标基因组改变和基因毒性、Cas9 特异性 T 细胞的潜在免疫风险以及不令人满意的靶向递送。8 为了应对这一挑战，RNA 引导的 VI 型 Cas 蛋白 CRISPR-Cas13d 已被证实可在不改变基因组的情况下敲低靶基因。11,12 重要的是，与 Cas9 蛋白相比，