XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search SystemHDAC6
高度选择性的抑制剂 - hdac6 for-for-...
价值主张大多数细胞毒性和靶向治疗方法都通过细胞凋亡的线粒体途径杀死细胞，这可能导致某些患者同类的获得化学耐药性和治疗失败。通过小分子筛选采取公正的方法已将HDAC6确定为耐凋亡的TNBC细胞中的新治疗靶标。这代表了从常规方法转向TNBC药物发现的范式转变，该发现主要或没有故意有效地在识别通过线粒体凋亡机制杀死的治疗剂迅速发展化学抗性。我们的代表性小分子铅化合物BAS-2（MW <300）是铅优化的有吸引力的候选者，并且正在进行医学化学计划，以实现临床前研究的进展。其他未发表的数据还表明，在神经退行性疾病中，BAS-2作为HDAC6靶向治疗的潜力。
通过虚拟筛选和生物学评价发现对胰腺癌细胞具有抗转移作用的特异性HDAC6抑制剂
组蛋白去乙酰化酶6（HDAC6）已被证明在细胞运动和侵袭体形成中起重要作用，因此HDAC6抑制被认为是一种有前途的癌症治疗表观遗传策略。目前，仅有少数化合物被报道为HDAC6抑制剂，亟待发现具有安全性和特异性的HDAC6抑制剂。本文以结构各异的HDAC6抑制剂为对象，通过基于配体的方法生成药效团模型，该模型含有两个氢键受体和两个疏水基团，采用基于药效团模型和分子对接相结合的虚拟筛选方法，筛选出潜在的HDAC6抑制剂。随后，采用体外酶结合抑制实验评价了命中化合物的HDAC6抑制活性。实验结果表明，在筛选出的6个化合物中，头孢哌酮钠对HDAC6的抑制作用最强，其IC 50 值为8.59±1.06 μM。头孢哌酮钠明显催化α-微管蛋白的高度乙酰化，但不催化组蛋白H3的高度乙酰化，证明头孢哌酮钠是一个选择性HDAC6抑制剂。鉴于HDAC6的表达在癌细胞转移中起重要作用，进一步通过划痕修复实验和Transwell小室实验研究了头孢哌酮钠对人胰腺癌PANC-1细胞迁移和侵袭的影响，发现头孢哌酮钠能明显抑制PANC-1细胞的迁移和侵袭。此外，通过分子对接揭示了抑制剂在晶体结构活性位点的结合模式，为HDAC6抑制剂的结构设计和优化提供参考价值。本研究为发现HDAC6活性抑制剂提供了一种系统的虚拟筛选方法，并发现了头孢哌酮钠对HDAC6的特异性作用，提示其在肿瘤治疗中具有潜在的应用价值。
将bempleadic Acid重新置为组蛋白脱乙酰基酶6 ...
摘要。在许多人类疾病中观察到组蛋白脱附Lase 6（HDAC6）活性的失调。靶向HDAC6已被确定为基于表观遗传的疗法的理想治疗策略。bempleadicac是一种FDA批准的胆固醇药物。在本研究中，至少据我们所知，bempheicac酸首次被重新占HDAC6抑制剂。bempleadicac在体外抑制HDAC6的活性，IC 50值约为0.8 mm。在计算机分析中预测了HDAC6残基与bempedoic酸之间的氢键和疏水相互作用的形成，这可能归因于其HDAC6抑制潜力。本研究的结果提供了将bempleacic酸带入基于表观遗传学的药物发现平台的新机会。
靶向 HDAC6 的双分子通过肺癌细胞上的 MHC-II 上调导致肿瘤内 CD4+ 细胞毒性淋巴细胞募集
摘要 背景 尽管目前的治疗方法包括手术、化疗、放疗以及最近的免疫疗法，但肺癌的死亡率仍然很高。对于肺癌，改变细胞周期、血管生成和程序性癌细胞死亡的表观遗传修饰是与免疫疗法相结合以提高治疗成功率的治疗目标。在最近的一项研究中，我们发现一种叫做 QAPHA（(E)-3-(5-((2-氰基喹啉-4-基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)-N-羟基丙烯酰胺）的分子具有微管蛋白聚合和 HDAC 抑制剂的双重功能。在这里，我们研究了这种新型双重抑制剂对肺癌免疫反应的影响。方法 为了阐明 QAPHA 的作用机制，我们进行了化学蛋白质组学分析。使用肺癌体内小鼠模型（TC-1 肿瘤细胞），我们评估了 QAPHA 对肿瘤消退的影响。通过流式细胞术对肿瘤浸润免疫细胞进行表征。结果 在本研究中，我们首次通过蛋白质组学分析发现 QAPHA 可有效抑制组蛋白去乙酰化酶 6，从而导致 HSP90、细胞色素 C 和 caspases 上调。我们证实 QAPHA 通过在体外细胞表面表达钙网蛋白来诱导免疫原性细胞死亡 (ICD)，并证明了其作为体内疫苗的有效性。值得注意的是，即使在低浓度 (0.5 mg/kg) 下，QAPHA 也能在接受肿瘤内治疗的小鼠中实现肿瘤完全消退，从而建立持久的抗癌免疫反应。此外，QAPHA 治疗促进了接受治疗的小鼠中 M1 极化巨噬细胞的浸润，表明在肿瘤内诱导了促炎环境。非常有趣的是，我们的研究结果还表明，QAPHA 在体外和体内均上调了 TC-1 肿瘤细胞中主要组织相容性复合体 II 类 (MHC-II) 的表达，从而促进了表达 CD4+、NKG2D+、CRTAM+ 和 Perforin+ 的细胞毒性 CD4+T 细胞 (CD4+CTL) 的募集。最后，我们表明肿瘤消退与肿瘤细胞和 CD4 + CTL 浸润中的 MHC-II 表达水平密切相关。结论总的来说，我们的研究结果有助于发现一种能够诱导 TC-1 肿瘤细胞中 ICD 和 MHC-II 上调的新型多靶点抑制剂。这些
TN-301的1阶段临床试验，一种高度选择性的HDAC6抑制剂，具有保留的射血分数（HFPEF）的心力衰竭，显示了T
TN-301的安全性和耐受性TN-301在评估的剂量时耐受性良好没有报告严重的不良事件或剂量限制性毒性tn-301治疗的参与者中不良事件（AES）的频率频率不断增加，并且在研究和疯狂阶段的剂量中没有增加剂量在研究中的发现;在下面总结了MAD阶段的AE（表2）观察到的大多数AE与GI障碍有关GIAE的频率在TN-301和经过安慰剂处理的参与者之间以及整个剂量组之间相似，表明此类发现可能是由于用于管理TN-301或TN-301的任何contim contbo的模式遥测范围内的遥测，心电图和生命体征）tn-301给药并未导致血液学发现，正如其他HDAC6 INIHIBITOR 4
组蛋白脱乙酰基酶6在病毒感染中的功能，先天...
在组蛋白二乙酰酶家族中，组蛋白脱乙酰基酶6（HDAC6）脱颖而出。细胞质IIB类组蛋白脱乙酰基酶（HDAC）家族对于许多细胞功能至关重要。它在先天抗病毒免疫中起着至关重要且有争议的调节作用。本综述总结了我们对HDAC6控制DNA和RNA病毒感染的三种机制的理解的当前状态：细胞骨架调节，宿主先天免疫反应以及宿主或病毒蛋白的自噬降解。此外，我们总结了HDAC6抑制剂如何用于治疗多种疾病，以及其上游信号如何在抗病毒机制中起作用。，这篇综述的发现重点介绍了HDAC6在抗病毒免疫，先天免疫反应和某些疾病方面的新治疗靶标的重要性，所有这些疾病都为针对免疫反应的药物开发提供了有希望的新途径。
HDAC6选择性抑制剂CAY10603通过调节上皮屏障功能障碍和反向
向可再生能源的过渡需要对从个人家庭到国家规模的能源系统基础设施的广泛变化。在此过渡期间，利益相关者必须能够做出明智的决定，研究人员需要调查可能的选择并分析场景，并且应告知公众有关未来基础架构的发展和选择。它所需的数据和参数是多种多样的，并且很难为关注区域的当前情况概述概述。我们提出了一个环境信息系统，以在能源系统基础设施和地下地质储能技术范围内可视化和探索大量异质数据集合。基于德国联邦州Schleswig-Holstein的研究领域，我们建立了一个虚拟地理环境，该环境集成了GIS数据，地形模型，地下信息和仿真结果。生成的应用程序允许用户在3D空间中的统一上下文中探索数据收集，与数据集进行交互，并观察所选仿真方案的动画，以更好地了解进程和数据集的复杂交互。基于跨平台游戏引擎统一，我们的框架可以用于常规PC，头部安装显示器和虚拟现实环境，并可以在评估和探索数据时支持域科学家，鼓励讨论，是对利益相关者或有兴趣的公众进行外抛光活动和展览活动的效果。
HDAC6抑制剂ACY-1083显示COPD中的肺上皮保护特征
未通过同行评审认证）是作者/资助者。保留所有权利。未经许可就不允许重复使用。此预印本的版权持有人（本版本发布于2021年5月19日。; https：//doi.org/10.1101/2021.05.19.4444825 doi：biorxiv Preprint
HDAC6特异性抑制剂AVS100（SS208）阻止了与肿瘤相关巨噬细胞的极化和
抑制HDAC6与促炎性肿瘤微环境和抗肿瘤反应的增加有关。 在这里，我们表明高度特异性的HDAC6抑制剂AVS100（SS208）阻止了鼠和人类巨噬细胞中的M2极化，同时部分影响M1极化。 AVS100效应被观察到在M2极化条件下与M2相关基因特征的上调，CD206+和ARG1+巨噬细胞的产生阻塞。 口服AVS100在SM1黑色素瘤和CT26结肠癌模型中具有抗肿瘤作用，并提高了抗PD1治疗的疗效，从而导致黑色素瘤完全缓解并增加了结肠癌的反应。 肿瘤浸润免疫细胞的流式细胞仪和SCRNASEQ分析显示，肿瘤相关巨噬细胞中促炎/抗炎的比率增加，以及在AVS100治疗后的肿瘤内CD8效应T细胞的增加。 有趣的是，固化的小鼠没有复发，并且对随后的肿瘤挑战有抵抗力，这表明获得了抗肿瘤的T细胞免疫。 T细胞曲目分析效果因子/记忆T细胞在AVS100治疗后显示出较高数量的免疫主导T细胞克隆，表明T细胞扩张的增加。 最后，AVS100在大鼠和狗中没有表现出没有诱变性和强大的安全性，从而导致其最近的美国FDA清除了针对IA/B期临床试验的研究新药（IND）施用，旨在针对2024年上半年的本地高级或转移实体瘤的临床试验。抑制HDAC6与促炎性肿瘤微环境和抗肿瘤反应的增加有关。在这里，我们表明高度特异性的HDAC6抑制剂AVS100（SS208）阻止了鼠和人类巨噬细胞中的M2极化，同时部分影响M1极化。AVS100效应被观察到在M2极化条件下与M2相关基因特征的上调，CD206+和ARG1+巨噬细胞的产生阻塞。口服AVS100在SM1黑色素瘤和CT26结肠癌模型中具有抗肿瘤作用，并提高了抗PD1治疗的疗效，从而导致黑色素瘤完全缓解并增加了结肠癌的反应。 肿瘤浸润免疫细胞的流式细胞仪和SCRNASEQ分析显示，肿瘤相关巨噬细胞中促炎/抗炎的比率增加，以及在AVS100治疗后的肿瘤内CD8效应T细胞的增加。 有趣的是，固化的小鼠没有复发，并且对随后的肿瘤挑战有抵抗力，这表明获得了抗肿瘤的T细胞免疫。 T细胞曲目分析效果因子/记忆T细胞在AVS100治疗后显示出较高数量的免疫主导T细胞克隆，表明T细胞扩张的增加。 最后，AVS100在大鼠和狗中没有表现出没有诱变性和强大的安全性，从而导致其最近的美国FDA清除了针对IA/B期临床试验的研究新药（IND）施用，旨在针对2024年上半年的本地高级或转移实体瘤的临床试验。口服AVS100在SM1黑色素瘤和CT26结肠癌模型中具有抗肿瘤作用，并提高了抗PD1治疗的疗效，从而导致黑色素瘤完全缓解并增加了结肠癌的反应。肿瘤浸润免疫细胞的流式细胞仪和SCRNASEQ分析显示，肿瘤相关巨噬细胞中促炎/抗炎的比率增加，以及在AVS100治疗后的肿瘤内CD8效应T细胞的增加。有趣的是，固化的小鼠没有复发，并且对随后的肿瘤挑战有抵抗力，这表明获得了抗肿瘤的T细胞免疫。T细胞曲目分析效果因子/记忆T细胞在AVS100治疗后显示出较高数量的免疫主导T细胞克隆，表明T细胞扩张的增加。最后，AVS100在大鼠和狗中没有表现出没有诱变性和强大的安全性，从而导致其最近的美国FDA清除了针对IA/B期临床试验的研究新药（IND）施用，旨在针对2024年上半年的本地高级或转移实体瘤的临床试验。总的来说，我们对固体癌的靶向HDAC6的新型小分子抑制剂进行了临床前表征。AVS100作为单一药物具有抗肿瘤作用，并通过阻止免疫调节性肿瘤微环境和增加T细胞免疫力来提高免疫检查点抑制的功效。
乳腺癌细胞的检测和母乳衍生细胞的表征
放射学技术仍然是乳腺癌早期检测的主要方法，对于从癌症中获得有利的结果至关重要。但是，需要更敏感的检测方法来补充放射学技术，以增强早期检测和治疗策略。使用我们最近建立的培养方法，该方法允许传播腔原性的正常和癌性乳房上皮细胞，流式细胞仪表征和基因组测序，我们表明可以在母乳中检测到癌细胞。细胞从乳腺癌中衍生而来的乳腺癌富含CD49F+/EPCAM-，CD44+/CD24-和CD271+癌症干细胞（CSC）。这些CSC在HDAC6的细胞质保留结构域，MORF4L1中的停止/增益插入以及SWI/SNF复合物分量Smarcc2中的缺失突变。csc对HDAC6抑制剂，BET溴ab剂抑制剂和EZH2抑制剂敏感，因为已知SWI/SNF复合成分的突变会增加对这些药物的敏感性。来自其他10名未知患有乳腺癌的女性的母乳的细胞中，其中两个含有富含CSC表型的细胞，并在NF1或KMT2D中携带突变，这些突变经常在乳腺癌中突变。具有NF1突变的母乳源性细胞在CDKN2C，PTEN和REL基因中还带有拷贝数变化。此处描述的方法可以使快速癌细胞表征，包括妊娠/产后乳腺癌的驾驶员突变检测和治疗性筛查。