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特刊“表观遗传景观的氧化还原调控”“氧化应激介导的组蛋白翻译后修饰的改变”
2-HG：D-2-羟基戊二酸。4-HNE：4-羟基-2-壬烯醛。4-ONE：4-氧代-2-壬烯醛。BEAS-2B：用 Ad12-SV40 2B 转化的支气管上皮。CAF-1：染色质组装因子-1。CYP2E1：细胞色素 P450 家族 2 亚家族 E 成员 1。DDR：DNA 损伤反应。DSB：双链断裂。EMT：上皮间质转化。ER：雌激素受体。EWS：尤文氏肉瘤。GLO1：乙二醛酶 1。GSH：谷胱甘肽。GSNO：亚硝基谷胱甘肽。HAT：组蛋白乙酰转移酶。HDACi：组蛋白去乙酰化酶抑制剂。HDACs：组蛋白去乙酰化酶。HFD：组蛋白折叠域。 HIRA：组蛋白细胞周期调节剂。HMT：组蛋白甲基转移酶。HUVEC：人脐静脉内膜细胞。IDH：异柠檬酸脱氢酶。IL：白细胞介素。jmjCs：jumonji 蛋白。LOXL2：赖氨酰氧化酶样 2。LSD1：赖氨酸特异性脱甲基酶 1。LTQ：赖氨酸酪氨酸醌结构域。MGO：甲基乙二醛。MnSOD：锰超氧化物歧化酶。MS：质谱法。NAC：n-乙酰半胱氨酸。NSCLC：非小细胞肺癌。ONOO -：过氧亚硝酸盐。oxiPTMs：氧化翻译后修饰。PARP：聚 ADP 核糖聚合酶。PDXs：患者来源的异种移植。PTMs：翻译后修饰。 RNOS：活性氧和活性氮氧化物。ROS：活性氧。SAHF：衰老相关异染色质灶。SAM：S-腺苷甲硫氨酸。SLE：系统性红斑狼疮。TNBC：三阴性乳腺癌细胞。V/ST：伏立诺他/替莫唑胺。α-KG：α-酮戊二酸
IIA类HDAC抑制剂TMP269促进BMP ... -orca
中脑乳突多巴胺能神经元的变性是帕金森氏病（PD）的病理标志。化合物的外围递送以阻止或减慢这种多巴胺能变性是一个关键的治疗目标。组蛋白脱乙酰基酶（HDAC）酶（关键表观遗传调节剂）在PD模型中表现出治疗前景。但是，由于有几类HDAC（Classi-IV），因此特定类别的抑制对于确保目标特异性很重要。在这里，我们检查了IIA类HDAC抑制剂TMP269的神经保护潜力。我们表明，TMP269在SH-SY5Y细胞和培养的大鼠腹脑中脑多巴胺能神经元中受到6-羟基多巴胺（6-OHDA）诱导的神经突损伤的影响。我们发现TMP269上调了SH-SY5Y细胞中神经营养因子BMP2和BMP-SMAD依赖性转录信号传导，这对于其针对6-OHDA诱导损伤的神经保护作用是必不可少的。此外，周围连续输注0.5 mg/kg的TMP269通过迷你渗透泵7天，减少了纹状体6-OHDA给药引起的前肢损伤。TMP269还保护了Nigra及其纹状体6-OHDA诱导的神经变性的底层中的多巴胺能神经元，并防止了6-OHDA在Vivo中的IBA1阳性微胶质细胞的数量增加，IBA1阳性微胶质细胞的数量增加。TMP269还防止了BMP2，PSMAD1/5和乙酰化组蛋白3水平的6-OHDA诱导的降低，并且它反转了6-OHDA诱导的核HDAC5在本次Nigra的多巴胺能神经元中核HDAC5的增加。这些数据增加了越来越多的证据体系，即IIA类特异性HDAC抑制剂可能是感兴趣的外围递送的药理学剂，其目的是在PD中进行神经保护。
鉴定在神经纤维瘤病的球体药物组合筛选I类型I型相关的高级神经胶质瘤
神经纤维瘤病1型（NF1）患者会出现一系列良性和恶性肿瘤，其中恶性外周神经鞘肿瘤（MPNST）和高级神经胶质瘤（HGG）的预后令人沮丧。NF1患者中约有15–20％发生脑肿瘤，其中三分之一出现在视觉途径之外。这些非光途径胶质瘤更有可能发展为恶性肿瘤，尤其是在成年人中。尽管频率低，但高级神经胶质瘤对NF1患者的发病率有不良影响。尚未在NF1-Associ-ated HGG上进行体外药物组合筛查，从而阻碍了我们开发知情临床试验的能力。在这里，我们介绍了第一个体外药物组合筛选（单独使用21种化合物或与MEK或PI3K抑制剂结合使用），在唯一的人NF1患者衍生的HGG细胞系上，以及源自NF1-P53基因工程模型的三个小鼠神经胶质瘤细胞系上，散发出HGG。这些小鼠神经胶质瘤细胞系从未暴露于血清，随着球体的生长和与少突胶质细胞前体细胞（OPC）谱系相一致的表达标记。重要的是，即使HGG的原始单元仍然难以捉摸，它们也被认为是由OPC谱系引起的。我们在3D球体生长测定中评估了三种鼠神经胶质瘤细胞系的药物敏感性，这更准确地反映了体内药物敏感性。令人兴奋的是，我们确定了针对HDACS，BRD4，CHEK1，BMI-1，CDK1/2/5/9的六种化合物，以及在我们NF1相关的HGG中有效诱导细胞死亡的蛋白酶体。此外，这些抑制剂中的一些与MEK或PI3K抑制剂协同起作用。这项研究构成了对有希望的目标进行进一步临时评估的基础，最终希望将其转化为诊所。
发现新型HIT化合物作为潜在的HDAC1抑制剂
组蛋白脱乙酰基酶（HDAC）作为重要的表观遗传调节酶家族，与癌的发作和进展有关。因此，HDAC抑制已被证明是逆转与癌症相关的异常表观遗传变化的强大策略。然而，大多数发达的HDAC抑制剂（HDACIS）的非选择性概况导致出现各种副作用，从而限制了它们的临床效用。该证据为正在进行的研究旨在识别同工型选择性抑制剂提供了坚实的基础。在同工型中，HDAC1在选择性HDACIS设计的首选目标中尤其引起了人们的关注。因此，在本文中，我们开发了一个可靠的虚拟筛选过程，结合了不同的配体和基于结构的方法，以鉴定具有潜在的HDAC1抑制活性的新型基于苯甲酰胺的类似物。为此，首先根据80％的结构相似性与四个已知的基于苯甲胺基的HDAC1抑制剂，Mocetinostat，Entinostat，Entinostat，Taceadinaline和Chidamide进行了80％的结构相似性。我们包含的内部3D-QSAR模型，源自基于药效团的对准，然后被用作3D Query，以区分具有最高预测的HDAC1抑制活性的命中。所选的命中经过后续的基于结构的方法（诱导拟合对接（IFD），MM-GBSA计算和分子动力学（MD）模拟），以检索具有HDAC1活性位点结合亲和力最高的潜在化合物。总而言之，提出的计算方法可以提供此外，还考虑了选择一组富集的最佳药物样分子的硅网状特性和疼痛过滤。最后，六个排名最高的命中分子，CID_38265326，CID_56064109，CID_8136932，CID_55802151，CID_133901641和CID_18150975均可识别最佳稳定模式和绑定模式。IFD和MD结果合作证实了有希望的选定命中与HDAC1活跃位点中关键残基的相互作用。
STAT1-GSDME 焦亡回路的药理激活增强了肝细胞癌的表观遗传免疫治疗
摘要 背景 基因组筛查发现，在对免疫检查点阻断 (ICB) 有耐药性的肿瘤中存在干扰素-γ (IFN γ) 通路缺陷。然而，其非突变调控和治疗发展的可逆性仍不太清楚。 目的 我们旨在鉴定与 ICB 耐药性相关的可用药组蛋白去乙酰化酶 (HDAC)，并开发一种针对肝细胞癌 (HCC) 患者的易于转化的联合治疗方法。 设计 我们通过单细胞 RNA 测序将来自 pembrolizumab 试验 (NCT03419481) 的 HCC 患者的预后结果与所有 HDAC 亚型的肿瘤细胞表达相关联。我们使用免疫分析、单细胞多组学和染色质免疫沉淀测序研究了选择性 HDAC 抑制在 4 种 ICB 耐药原位和自发模型中的治疗效果和作用机制，并通过基因调控和共培养系统进行验证。结果 HDAC1 / 2 / 3 表达较高的 HCC 患者表现出 IFN γ 信号传导缺陷，并且在 ICB 治疗中生存率较差。选择性 I 类 HDAC 抑制剂 CXD101 的短暂治疗使 HDAC1/2/3 高肿瘤对 ICB 疗法重新敏感，导致 CD8 + T 细胞依赖性抗肿瘤和记忆 T 细胞反应。从机制上讲，CXD101 与 ICB 协同作用，通过增强染色质可及性和 IFN γ 反应基因的 H3K27 过度乙酰化来刺激 STAT1 驱动的抗肿瘤免疫。肿瘤内募集 IFN γ + GZMB + 细胞毒性淋巴细胞进一步促进 CXD101 诱导的 Gasdermin E (GSDME) 的裂解，从而以 STAT1 依赖的方式触发细胞焦亡。值得注意的是，GSDME 的缺失模仿了 STAT1 敲除，通过阻止细胞焦亡和 IFN γ 反应消除了 CXD101-ICB 联合疗法的抗肿瘤功效和生存益处。结论我们的免疫表观遗传策略利用 IFN γ 介导的网络来增强癌症免疫循环，揭示了自我强化的 STAT1-GSDME 细胞焦亡回路作为正在进行的 II 期试验的机制基础，以应对 ICB 耐药性（NCT05873244）。
严重而持久的神经性厌食症
基因表达可以使用CRISPR -CAS9系统激活或抑制。然而，缺乏无需使用外源转录调节蛋白的基因表达激活的剂量依赖性激活的工具。在这里，我们描述了化学表观遗传学修饰剂（CEMS），旨在通过募集内源性染色质激活机械的合并来激活靶基因的表达，从而消除了对外源转录激活器的需求。该系统有两个部分：与FK506结合蛋白（FKBP）复合的催化无活性CAS9（DCAS9）和由与细胞表观遗传机械相互作用的分子相关的FK506的CEM。我们表明，根据基因，CEM在目标内源性基因座的基因表达上调高达20倍或更多。我们还证明了对转录激活的剂量依赖性控制，跨多种基因的功能，CEM活性的可逆性以及我们在整个基因组中最佳一流CEM的特异性。真核基因组被组织并包装成不同程度的压实，这有助于基因表达的调节。蛋白质 - 蛋白质和蛋白质-DNA相互作用的网络调节基因表达的适当水平。对该法规网络的破坏驱动了许多人类疾病，包括癌症1、2。雕刻染色质景观的重要因素是翻译后组蛋白尾巴修饰。赖氨酸乙酰化是一种具有生物物理和间接蛋白质摄取效应的修饰。受这些研究的启发，我们试图开发一种能够作家（组蛋白乙酰转移酶（帽子）），橡皮擦（组蛋白脱乙酰基酶（HDACS））和读取器（例如，溴结构域和染色体域）的蛋白质家族均匀控制基因表达3，4。几个小组已经证明了募集外来染色质修饰机械的能力，以一种以基因特异性方式控制扩张水平的一种方式5 - 11。随着CAS9和DCAS9技术的重大进展，精确诱导表达变化的能力迅速发展。Liszczak及其同事的开创性工作证明了使用DCAS9系统结合染色质调节蛋白的抑制剂12募集内源性机械的能力。ANSARI及其同事的其他工作使用了可编程的DNA结合配体，并结合了溴结构域抑制剂来调节转录13。
癌症相关的卡希克西亚和潜在治疗策略中的异常脂质代谢
糖尿病和动脉粥样硬化（AS）是两个密切相关的疾病，显着影响全球健康（1）。为特征是动脉壁中炎性细胞，脂质和纤维元素的进行性积累，是心血管疾病（CVD）的主要原因（2）。CVD仍然是糖尿病患者发病率和死亡率的主要原因（3）。载脂蛋白E（APOE）是AS的有效抑制剂。apoE-敲除（APOE-KO）小鼠通常在AS研究中使用，因为它们的AS的发展（例如高脂饮食（HFD））（HFD）（4）。最近的研究强调了糖尿病是动脉粥样硬化病变发展和进展的重要危险因素（5）。已知泡沫巨噬细胞和内皮细胞之间的复杂串扰在斑块形成中起着至关重要的作用，斑块形成是AS的标志（6-8）。糖尿病对主要源于慢性高血糖的影响，这会产生一种持续的炎症微环境，从而促进了作为发育的促进（9）。在这种微环境中，巨噬细胞起着至关重要的作用，因为它们不仅有助于斑块形成泡沫细胞，而且还与其他细胞（例如内皮细胞，间质细胞，纤维细胞，纤维细胞和其他免疫细胞）积极相互作用（10）。在这些相互作用期间，巨噬细胞可以响应高血糖症来改变其表型或极化（11）。表观遗传变化发生在巨噬细胞和糖尿病的其他细胞类型中（12）。这些变化是指基因表达中的修改，而不会改变潜在的DNA序列（12），例如组蛋白甲基转移酶（HMTS），组蛋白脱乙酰基酶（HDACS）和DNA甲基转移酶（DNMTS）（DNMTS）（13）。这些酶调节促炎基因，脂质代谢基因和细胞粘附分子的表达，有助于动脉粥样硬化病变的发展和进展（13）。了解这些表观遗传调节剂在与糖尿病相关的动脉粥样硬化中的特定作用可以帮助确定用于预防和治疗的新型治疗靶标。此外，已经研究了在糖尿病与动脉粥样硬化的背景下，不同表观遗传调节剂与其他因素（例如氧化应激和晚期糖基化终产物（年龄））之间的相互作用（14）。在糖尿病中的发展过程中，巨噬细胞经历表观遗传学改变，例如DNA甲基化和组蛋白修饰，这些改变会影响其激活，极化和功能（12）。例如，特定促弹性基因的启动子区域可能表现出降低的DNA甲基化，从而导致表达增强并促进亲动氏源性环境（12）。此外，可能会发生不同的翻译后修饰，以改变染色质结构和可访问性以影响基因表达（12）。在与糖尿病相关的AS的背景下，巨噬细胞可能会在涉及炎症，脂质代谢和细胞粘附的基因上表现出改变的组蛋白修饰模式（15）。在促炎基因上增加的组蛋白乙酰化或甲基化可能会促进这些基因的表达，从而进一步加剧AS（16）。