表皮生长因子受体(EGFR)属于受体酪氨酸激酶家族,该家族被其配体的表皮类似生长因子(EGF)激活。配体 - 受体相互作用导致激活与细胞增殖和存活相关的几种信号通路,例如PI3K/AKT/MTOR,JAK/STAT和MAPK(W. S. Wang等,2007)。均与各种类型的癌症有关。包括HNSCC(Krohn等,2011)。通过认为,受体中的表达水平和突变被认为是癌症患者的主要预后标记,EGFR在癌症中的作用很明显(Y. Wang等,2014)。在HNSCC患者中,80-90%的病例表明其同队中的受体表达或某种突变,据报道会影响患者通常对预后不良的总体存活和不含进展的生存率(Nair等,2022)。
摘要 头颈部鳞状细胞癌 (HNSCC) 由于诊断较晚、转移率高和治疗方案不佳而死亡率高。目前的治疗方法具有侵入性和侵略性,导致患者生活质量 (QoL) 严重下降。开发既有效又局部和/或有针对性的新型治疗方法以延长生存期并保持 QoL 至关重要。利多卡因是一种用于 HNSCC 手术的局部麻醉剂。利多卡因还能激活苦味 (味觉家族 2) 受体 14 (T2R14)。T2R 是 G 蛋白偶联受体 (GPCR),当被激活时会增加细胞内 Ca 2+。T2R 在粘膜上皮中表达,包括头部和颈部的内部区域,是可接触的药物靶点。在这里,我们表明利多卡因会增加几种 HNSCC 细胞系中的细胞内 Ca 2+ 并降低 cAMP。内质网释放的 Ca 2+ 导致线粒体吸收 Ca 2+。GPCR 抑制剂和 T2R14 拮抗剂 6-甲氧基黄烷酮可阻断 Ca 2+ 动员。利多卡因激活 T2R14 可使线粒体膜去极化、抑制细胞增殖并诱导细胞凋亡。利多卡因可激活 caspase-3 和 -7 裂解,并增加总 caspase 蛋白水平,尽管 mRNA 产生没有变化。即使在存在蛋白质合成抑制剂环己酰亚胺的情况下,总和裂解的 caspase 产物均上调。这表明泛素-蛋白酶体系统受到抑制。了解利多卡因在 HSNCC 中诱导的细胞凋亡对于利用其化疗效果作为治疗选择至关重要。此外,未来对 HNSCC 患者 T2R14 表达的研究可以为实施利多卡因作为靶向局部治疗提供参考。关键词:G 蛋白偶联受体、钙、环磷酸腺苷、麻醉剂、化学感应受体
关于头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)肿瘤发生的摘要最近的研究揭示了几种分子途径失调。磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)信号传导途径经常在HNSCC中激活,使其成为疗法的有吸引力的靶标。PHT-427是PI3K的双重抑制剂,也是AKT/PDK1的哺乳动物靶标。这项研究评估了抑制剂PHT-427的抗癌疗效,该抑制剂基于肿瘤内注射中施用α-TOS(NP-427)中的聚合物纳米粒子(NP)(NP),该抗癌器的疗效(NP-427),该抑制剂纳米粒子(NP-427)的抗癌纳米颗粒(NP-427)施加到肿瘤内注射中的抗癌纳米粒子(NP-427)。合成了基于N-乙烯基吡咯烷酮(VP)的块共聚物和α-TOS(MTOS)的甲基丙烯酸衍生物(MTOS)的纳米载体系统,并将PHT-427加载到递送系统中。首先,我们通过测量肿瘤的体积,小鼠体重,存活以及肿瘤溃疡和坏死的发展来评估NP-427对肿瘤生长的影响。此外,我们测量了PI3KCA/AKT/PDK1基因表达,PI3KCA/AKT/PDK1蛋白水平,表皮生长因子受体(EGFR)和肿瘤组织中的血管生成。PHT-427封装提高了药物功效和安全性,如肿瘤体积减少,PI3K/AKT/PDK1途径的降低所证明,并改善了小鼠异种移植模型中的抗肿瘤活性和坏死诱导。EGFR和血管生成标记物(因子VIII)表达显着降低。在肿瘤部位施用封装的PHT-427证明有望用于HNSCC治疗。
头部和颈部鳞状细胞癌(HNSCC)是一种相对广泛的癌症,死亡率很高。许多局部晚期疾病的患者接受了手术,放射和化学疗法的组合治疗,而其他患者则被认为是无法治愈的,并发展出复发/转移(R/M)疾病。尽管有这些治疗方式,但由于复发性疾病患者的治疗选择有限,HNSCC的5年生存率仍为50%。已显示免疫疗法可诱导R/M患者的持久反应,但目前只有少数患者反应。肿瘤免疫疗法的一个主要障碍是确定无反应器和标记物,以预测最初对该疗法反应的患者的耐药性。在HNSCC患者中,肿瘤微环境(TME)在减少或增强免疫反应的情况下发挥了至关重要的作用。迫切需要进行广泛的研究,以更好地了解肿瘤细胞如何逃脱免疫监测和抵抗免疫攻击。在这篇综述中,TME对免疫疗法效率的影响,解决了介导抗治疗性的因素。了解TME和免疫疗法之间的相互作用不仅在消除免疫抑制作用机理方面很重要,而且还为开发新策略提供了提高当前免疫治疗能力的范围。TME的组成包括包括粒细胞衍生的抑制细胞(MDSC),调节性T细胞(TREG),间质干细胞(MSC),癌症相关的成纤维细胞(CAF)和肿瘤相关的巨噬细胞(TAMS)和异基因(ROS)反应(ROS)反应(TAMS)和interxiace niveciative in Reactiace convective(MSSC)和intery剂(ROS)(use)(use)(use)(us)反应(ROS)(ROS)(use)(use),并反应型(ROS),矩阵(ECM),血管生成和上皮 - 间质转变(EMT),该如何使免疫监视的衰弱,还讨论了旨在针对这些细胞和分子TME成分的现有和潜在策略。
关于 FIERCE-HN 试验 FIclatuzumab 联合 ERBITUX ®(西妥昔单抗)在头颈癌患者中的临床评估 (FIERCE-HN 试验) 旨在初步比较两种剂量水平的 ficlatuzumab 加西妥昔单抗的疗效和安全性,然后进入注册阶段,在 HPV 阴性 R/M HNSCC 患者中比较最佳剂量水平与安慰剂加西妥昔单抗的对照组。该试验面向主要诊断为 R/M HNSCC 的成年人。符合条件的参与者必须是先前使用抗程序性细胞死亡蛋白 1(也称为 PD-1)或程序性细胞死亡配体 1(也称为 PD-L1)、免疫检查点抑制剂和铂类化疗(联合或序贯给药)治疗失败。先前治疗失败可能是由于病情进展或对治疗不耐受。
免疫疗法发展的最新进展使HNSCC(LA-HNSCC)患者的希望提高了希望,以改善与治疗相关的发病率负担的重大肿瘤学结果。虽然有一些正在进行的后期临床试验试图确定是否可以在定义的环境中有效地采用免疫疗法,但同时免疫放射治疗试验的初始结果尚未显示出有益的有益证据。令人鼓舞的是,临床前研究和早期新辅助研究的证据已经开始显示出潜在的途径,其治疗组合和序列有意地避免了避免肿瘤的淋巴管,以最大程度地提高定义性局部治疗和免疫疗法之间的协同作用。这篇综述的目的是总结科学原理和当前的临床证据,用于对LA-HNSCC进行免疫疗法,以及持续的努力和挑战,以确定如何与传统治疗学以及传统治疗剂一起最佳地交付和序列免疫疗法。在临床前和临床环境中,我们将讨论HNSCC的外科手术和放射治疗管理的免疫疗法的应用。
用免疫检查点抑制剂的头颈复发/转移性/转移性鳞状细胞癌(HNSCC)的抽象处理已成为新的治疗标准,主要取代了包括EGFR抑制剂Cetuximab和化学疗法的极端和TPEX方案。即使治疗结果取得了很大进步,疾病此阶段的患者中,只有不到20%的患者生存了四年以上。这些结果表明,有必要确定除简单的PD1/PD-L1阻滞以外的更有效的疗法。抗体 - 药物结合物(ADC),疫苗,双特异性激酶抑制剂和融合蛋白涉及调节肿瘤微环境的融合蛋白是将来可以利用的策略。同样,在局部晚期癌症中,将免疫疗法与化学放疗治疗相结合的结果也没有给出预期的结果。在临床试验中还评估了其他治疗序列的使用,包括与新辅助化疗有关的免疫疗法,以及与MTOR抑制剂的关联。我们建议在局部高级复发或转移性HNSCC的疗法中提出一些新方向。
摘要 背景 局部晚期/复发性头颈部鳞状细胞癌 (HNSCC) 与高发病率和高死亡率相关。为了针对这种癌症中上调的 ErbB 二聚体表达,我们开发了一种基于自体 CD28 的嵌合抗原受体 T 细胞 (CAR-T) 方法,称为 T4 免疫疗法。患者来源的 T 细胞通过逆转录病毒转导进行设计,以共表达称为 T1E28 ζ 的泛ErbB 特异性 CAR 和 IL-4 反应性嵌合细胞因子受体 4 αβ,这使得在制造过程中 IL-4 介导的转导细胞富集。这些细胞对 HNSCC 和其他癌症具有临床前抗肿瘤活性。在这项试验中,我们使用肿瘤内递送来减轻由于健康组织中低水平 ErbB 表达而导致的靶向非肿瘤毒性的重大临床风险。方法 我们进行了 HNSCC 肿瘤内 T4 免疫治疗的 1 期剂量递增 3+3 试验 (NCT01818323)。使用为期 2 周的半封闭过程,从 40 至 130 mL 全血中制造 CAR T 细胞批次。将单次 CAR T 细胞治疗(在 1-4 mL 培养基中配制为新鲜产品)注入一个或多个目标病变。5 个队列中的 CAR T 细胞剂量从 1×10 7 −1×10 9 T4 + T 细胞递增,且未进行淋巴细胞耗竭。结果 尽管大多数入组受试者均出现基线淋巴细胞减少,但在所有情况下均成功制造出目标细胞剂量,产生了多达 75 亿个 T 细胞(67.5±11.8% 转导),没有任何批次失败。治疗相关不良事件均为 2 级或以下,没有剂量限制性毒性(不良事件通用术语标准 V.4.0)。常见的治疗相关不良事件是肿瘤肿胀、疼痛、发热、发冷和疲劳。没有证据表明肿瘤内给药后 T4 + T 细胞泄漏到循环中,注射放射性标记细胞表明
抽象背景大约50%的头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)在治疗意图后会复发。免疫检查点抑制剂是复发/转移性HNSCC的治疗选择;但是,不到20%的患者反应。为了提高此反应率,提高我们对空间肿瘤免疫微环境(时间)的理解是至关重要的。总共包括53个HNSCC标本。使用七色多重免疫组织化学面板,我们鉴定了肿瘤细胞,CD163+巨噬细胞,B细胞,CD8+T细胞,CD4+T辅助细胞和调节性T细胞(Tregs)在治疗的手术样本中(n = 29)和Biops(n = 18)。为了进一步表征肿瘤 - 浸润CD8+T细胞,我们用一个五色肿瘤的面板(包括CD103,KI67,CD8,CD8和Pan-Cytokeratin)染色了手术切除标本(n = 12)。对匹配的肿瘤悬浮液(n = 11)进行了分泌分析以测量蛋白质水平。基于CD8+T细胞浸润的结果,我们确定了四种不同的免疫型:完全浸润,抑制基质,免疫排除和免疫 - 静脉曲张。与其他免疫型相比,我们发现完全浸润的肿瘤中的细胞因子水平更高。在所有免疫细胞的侵入性边缘中观察到最高的免疫浸润,但CD163+巨噬细胞和Tregs具有浸润肿瘤中心的最高趋势。在肿瘤中心,特别是B细胞停留在肿瘤基质中,而CD163+巨噬细胞随后是T细胞,更常见于肿瘤场中。此外,还发现B细胞远离其他细胞,并且通常形成聚集体,而T细胞和CD163+巨噬细胞往往彼此更紧密地位于彼此之间。在头部和颈部各种解剖部位的切除标本中,口腔肿瘤的特里格较密度最高。此外,在口腔鳞状细胞癌(OCSCC)中,从B细胞和T细胞到肿瘤细胞的距离最短,表明淋巴细胞与肿瘤细胞之间的相互作用更多。此外,OCSCC中T细胞在10 µm CD163+巨噬细胞中的比例最低,表明OCSCC中的髓样/T细胞抑制性相互作用较少。结论我们使用独特的切除样本集对HNSCC的时间进行了全面描述。我们发现,当时的组成以及免疫细胞的相对定位在头部和颈部的不同解剖部位不同。