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SIRT6 的药理激活可通过调节细胞代谢和蛋白质翻译来抑制头颈部和食道鳞状细胞癌的进展
Sirtuin 6 (SIRT6) 是一种 NAD+ 依赖性组蛋白去乙酰化酶，已证实可在多种癌症类型中发挥抑癌基因的作用，包括头颈部鳞状细胞癌和食道鳞状细胞癌 (HNSCC 和 ESCC)。然而，在 HNSCC 和 ESCC 中激活 SIRT6 的疗法的潜力仍未被探索。在这项工作中，我们研究了变构 SIRT6 激活剂 MDL-800 在体外和体内 HNSCC 和 ESCC 细胞系中的治疗潜力和作用机制。首先，我们表明 MDL-800 治疗通过抑制 HNSCC 和 ESCC 细胞系的增殖和迁移在体外表现出广泛的抗肿瘤活性。在细胞衍生的异种移植小鼠模型中，MDL-800 治疗有效延缓了两种癌症模型中的肿瘤生长。从机制上讲，我们利用全局 H3K9ac 乙酰化分析和蛋白质阵列证明 MDL-800 治疗可有效抑制葡萄糖代谢和蛋白质翻译，而这些是由 mTOR、E2F 相关 G1/S 转录、核糖体蛋白 S6 (S6) 和 4E-BP1 活性受阻引起的。这种 mTOR 抑制会诱导涉及 IGF-1R/INSR 激活的反馈回路，从而促使葡萄糖进入细胞。由于 PI3K/AKT 通路变得过度活跃，IGF1R 激活限制了 MDL-800 的抗肿瘤活性。使用 alpha 特异性 PI3K 抑制剂 (BYL719/Alpelisib) 阻止该反馈回路，当 MDL-800 和 BYL719 结合使用时可产生协同抗肿瘤作用。在体内，MDL-800 和 BYL719 的联合治疗可延长反应时间，即使在初始治疗后 30 天也观察到最小的进展。总体而言，我们的研究确定了 HNSCC 和 ESCC 中 SIRT6 激活的分子机制。我们的研究结果表明，SIRT6 激活剂可能具有治疗潜力，无论是单独使用还是与 PI3K 抑制相结合，都可以治疗 SIRT6 下调并作为肿瘤抑制因子的癌症。
威他龙内酯三乙酸酯与顺铂联合治疗可通过靶向头颈部鳞状细胞癌的翻译起始、迁移和上皮-间质转化来诱导细胞凋亡
摘要：头颈部鳞状细胞癌 (HNSCC) 的治疗方案通常包括顺铂和放射疗法，但受到毒性的限制。我们已经确定从长叶酸浆中天然提取的三乙酸三乙酸酯 (WGA-TA) 是靶向 HNSCC 的先导化合物。我们假设将 WGA-TA 与顺铂结合使用可以降低顺铂的剂量，并降低其毒性。用 WGA-TA 和顺铂处理 HNSCC 细胞系。用药物治疗后，通过 MTS 测定确定细胞活力。使用 CompuSyn 计算组合指数。通过蛋白质印迹法测量了涉及靶向翻译起始复合物、上皮-间质转化 (EMT) 和细胞凋亡的蛋白质的表达。使用 Boyden-chamber 测定法测量侵袭和迁移。单独用 WGA-TA 或顺铂处理 MDA-1986 和 UMSCC-22B 细胞系 72 小时，导致细胞活力呈剂量依赖性下降。顺铂与 WGA-TA 联合使用，从 1.25 µ M 顺铂开始，导致显著的协同细胞死亡。与 WGA-TA 联合治疗可降低顺铂剂量，同时保持翻译起始复合蛋白的下调、细胞凋亡的诱导以及迁移、侵袭和 EMT 转变的阻断。这些结果表明，将低浓度的顺铂与 WGA-TA 联合使用可为 HNSCC 提供更安全、更有效的治疗选择，值得进行转化验证。
朝着无细胞基于无DNA的液体活检在头部和颈部鳞状细胞癌中的有效性
液体活检是一种微创手术，它使用体液采样来检测和表征癌症指纹。这在肿瘤学上具有很大的潜力，但是与适当处理液体活检样本的挑战相关，需要解决以在患者护理中实施此类分析。因此，在这项研究中，我们对手术治疗的HNSCC患者（n = 152）和健康志愿者（n = 56）进行了对分析前条件的优化和CFDNA分数（浓度，长度，完整性评分）的详细表征。与健康对照组相比，我们观察到患者的CFDNA浓度明显更高（P <0.0001）和肿瘤切除后CFDNA浓度的时间依赖性降低。我们的结果还显示，健康志愿者（p = 0.04）和HNSCC患者（p = 0.000002），CFDNA浓度随着年龄的增长而显着增加。此外，考虑到HNSCC位置的众多位置，我们表明CFDNA浓度缺乏差异，具体取决于解剖位置。此外，我们在随访期间出现了更高的CFDNA长度（范围35-10380和500–10380 bp）的趋势。总而言之，我们的研究提供了HNSCC患者和健康对照组中CFDNA分数的广泛表征。这些发现指出在临床实践中实施液体活检时需要考虑的几个方面，包括：（i）上皮再生所需的时间，以避免虚假升高的CFDNA水平，而不是因活性癌而产生的CFDNA水平，（ii）与核酸相关的年龄相关的核酸积累，而在CFDNA和III较高的（III）中的较小范围内，核酸的较小范围伴随着（III）较高的患者（III）较高（III）较高的时间（III）。肿瘤坏死。
基因表达亚型与结果的关联和...
抽象背景免疫检查点抑制剂已被批准，目前用于复发和转移性头颈部鳞状细胞癌（R/M HNSCC）患者的临床管理。临床试验中报告的益处是可变且异质性的。我们的研究旨在探索和比较在多中心IIIB试验中，基因表达特征与经典生物标志物与经典生物标志物用于免疫治疗治疗的R/M HNSCC患者。方法在Nivactor Tiral（单臂，开放标签，多中心，IIIB期临床试验中，用Nivolumab治疗的铂 - 难治性HNSCC中）前瞻性地收集了临床数据。的发现在免疫治疗的HNSCC患者的外部独立队列中得到了验证，该患者分为长期和短期幸存者（分别自免疫疗法开始以来的总生存率> 18和<6个月）。来自免疫治疗治疗的R/M HNSCC患者的预处理肿瘤组织标本用于PD-L1（肿瘤比例得分；联合阳性评分（CPS））和肿瘤突变负担（Oncopanel TSO500）评估和基因表达分析；在Nivactor数据集中挑战了经典的生物标志物和免疫特征（从文献中检索）。结果集群-6（CL6）在高分（n = 16，20％）和低分（n = 64，80％）中对Nivactor病例的分层表明，在高分中，总体存活率具有统计学意义和临床意义，在高分中的总生存率有所改善（P = 0.00028; HR = 0.00028; hr = 4.34，95％ci 1.84至10.22）= 0.2.2.22 cy toction nucde cy decter and ci ci 1.84至10.22）均可及时范围。 （95％CI 0.603至0.967）。在多元COX回归分析中，Cl6是独立的高得分CL6与更好结果的关联也在：（1）Nivactor无进展生存期（p = 4.93e-05； HR = 3.71，95％CI 1.92至7.18）和目标反应率（AUC = 0.785; 95％CI 0.603至0.9603至0.967）; （2）长期幸存者与短期幸存者（p = 0.00544）。
HGF/Met 信号在头部和颈部中的作用...
摘要。c-间充质-上皮转化 (Met) 是肝细胞生长因子 (HGF) 的跨膜酪氨酸激酶受体。HGF/Met 信号传导刺激多种通路，包括 Ras/丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK)、磷脂酰肌醇 3 激酶/蛋白激酶 B 和 Wnt/β-catenin 通路，这些通路在细胞增殖、存活、运动、侵袭和血管生成中发挥重要作用，并促进肿瘤的发展和进展。异常的 HGF/Met 信号传导与几种类型的肿瘤预后不良有关，包括头颈部鳞状细胞癌 (HNSCC)。尽管 HGF/MET 通路和 HGF 和/或 Met 抑制剂已被广泛研究，但它们在肿瘤免疫中的作用仍然不清楚。本综述文章总结了有关 HNSCC 中 HGF/Met 信号传导的研究结果，包括基因和蛋白质改变、生物学功能和患者预后。此外，还讨论了 HGF/Met 在肿瘤免疫中的作用，并从肿瘤免疫的角度阐明了 HGF/Met 表达与 HNSCC 患者预后之间有争议的关联。最后，本综述提出了一种可能提高 Met 治疗 HNSCC 疗效的临床方法，即瘤内注射 Met 抑制剂以降低对免疫细胞募集的抑制作用。然而，需要进一步研究以更好地了解 HGF/Met 通路对肿瘤微环境的影响，并且 HGF 和 Met 抑制剂对肿瘤环境中免疫细胞的影响应成为未来研究的重点。
PI3k 抑制剂（BKM120 和 BYL719）作为头颈部鳞状细胞癌放射治疗期间的放射增敏剂
每年约有 500,000 例头颈部鳞状细胞癌 (HNSCC) 新病例。放射疗法是口腔鳞状细胞癌 (OSCC) 的重要治疗方法。几十年来，HNSCC 患者的生存率一直很低 (50%)，因为 HNSCC 细胞的放射抗性导致放射治疗失败。本研究旨在确定可以增强放射敏感性的 PI3K 抑制剂。结果表明，泛磷酸肌醇 3-激酶 (PI3K) 抑制剂 BKM120 和 I 类 α 特异性 PI3K 抑制剂 BYL719 以剂量依赖性方式降低 OSCC 细胞的生长，但没有降低放射抗性的 OML1-R 细胞的生长。BKM120 或 BYL719 与放射联合治疗对 OSCC 细胞和放射抗性的 OML1-R 细胞具有增强的抑制作用。此外，联合治疗的增强抑制作用在患者来源的 OSCC 细胞中得到证实。 mTOR抑制剂AZD2014与BKM120或AZD2014与BYL719联合放射治疗对放射抗性的OML1-R细胞的抑制作用明显增强，提示PI3K抑制剂是治疗口腔鳞状细胞癌的潜在放射敏感性治疗药物。
极端方案与西妥昔单抗和顺铂有关，有利于头颈癌细胞死亡和免疫原性与诱导抗癌免疫反应
摘要：（1）背景：复发/转移性头部和颈部颈部癌（HNSCC）的第一条治疗方法最近随着针对抗PD-1免疫检查点的免疫疗法的批准而进化。但是，只有约20％的患者表现出持久的客观肿瘤反应。通过治疗诱导的免疫原性死亡调节癌细胞免疫原性，以便能够提高对免疫检查点阻断免疫疗法反应的患者的速率。（2）方法：使用人类HNSCC细胞系模型和小鼠口腔癌的合成性模型，我们已经分析了前蛋白质方案（使用抗EGFR Cetuximab抗体和铂基化学疗法的联合治疗）的能力，以修饰HNSCC细胞的免疫性。（3）结果：我们表明，西妥昔单抗和顺铂的组合通过细胞周期抑制和诱导凋亡细胞死亡而降低了细胞的生长，独立于p53。此外，发现极端方案的不同成分在可变程度上诱导，并以细胞依赖性的方式诱导免疫原性死亡介质的发射，包括钙网蛋白，HMGB1和I型I型Interferon响应性趋化因子。有趣的是，单独的西妥昔单抗或与IC 50剂量的顺铂结合使用，可以在体内诱导抗肿瘤免疫反应，但与高剂量的顺铂结合时不会诱导抗肿瘤的免疫反应。（4）结论：我们的观察结果表明，在中等凋亡诱导的条件下，仅极端方案或西妥昔单抗能够引起免疫系统的动员和HNSCC中的抗肿瘤免疫反应。
头颈癌中PD-1/PD-L1的空间相互作用映射揭示了与免疫疗法反应相关的巨噬细胞屏障的作用
粘膜头和颈部鳞状细胞癌（HNSCC）经常在晚期阶段被诊断出，由于复发和转移率很高，预后较差[1]。预计2024年预计的大约一百万个新病例，HNSCC的全球死亡率估计达到了同年的50％[2]。早期肿瘤的患者在美国显示出50–60％的五年生存率。免疫检查点抑制剂（ICI）显示出令人鼓舞的结果，可在一部分复发性或转移性疾病的患者中延长生存率。然而，挑战仍然存在，特别是PD-1/PD-L1封锁疗法的有限疗效。PD-L1蛋白表达已被证明其ICI疗法的预测能力有限。新兴证据表明，肿瘤微环境（TME）的复杂表征对于了解相互作用的细胞至关重要。
利多卡因通过激活苦味受体 T2R14 诱导头颈部鳞状细胞癌细胞凋亡
摘要 头颈部鳞状细胞癌 (HNSCC) 由于诊断较晚、转移率高和治疗方案不佳而死亡率高。目前的治疗方法具有侵入性和侵略性，导致患者生活质量 (QoL) 严重下降。开发既有效又局部和/或有针对性的新型治疗方法以延长生存期并保持 QoL 至关重要。利多卡因是一种用于 HNSCC 手术的局部麻醉剂。利多卡因还能激活苦味 (味觉家族 2) 受体 14 (T2R14)。T2R 是 G 蛋白偶联受体 (GPCR)，当被激活时会增加细胞内 Ca 2+。T2R 在粘膜上皮中表达，包括头部和颈部的内部区域，是可接触的药物靶点。在这里，我们表明利多卡因会增加几种 HNSCC 细胞系中的细胞内 Ca 2+ 并降低 cAMP。内质网释放的 Ca 2+ 导致线粒体吸收 Ca 2+。GPCR 抑制剂和 T2R14 拮抗剂可阻断 Ca 2+ 动员。利多卡因激活 T2R14 可使线粒体膜去极化、抑制细胞增殖并诱导细胞凋亡。利多卡因激活 caspase-3 和 -7 裂解，并增加总 caspase 蛋白水平，尽管 mRNA 产生没有变化。即使在存在蛋白质合成抑制剂环己酰亚胺的情况下，总和裂解的 caspase 产物均上调。这表明泛素-蛋白酶体系统受到抑制。了解利多卡因在 HSNCC 中诱导的细胞凋亡对于利用其化疗效果作为治疗选择至关重要。此外，未来对 HNSCC 患者中 T2R14 表达的研究可以为实施利多卡因作为靶向局部治疗提供见解。关键词：G 蛋白偶联受体、钙、环磷酸腺苷、麻醉剂、化学感应受体
DNA 甲基化谱在应答患者和非应答患者中存在差异
摘要 背景 为实现个性化治疗方法，迫切需要预测头颈部鳞状细胞癌 (HNSCC) 患者对抗程序性细胞死亡 1 (PD-1) 免疫检查点抑制剂 (ICI) 反应的生物标志物。我们研究了炎症参数和 DNA 甲基化分析对接受抗 PD-1 ICI 治疗的 HNSCC 患者的预测潜力。方法 我们在两个独立中心确定了在接受铂类化疗后进展为复发或转移性 HNSCC 患者，并接受了抗 PD-1 ICI 治疗。我们通过 Infinium MethylationEPIC 微阵列分析了这些患者肿瘤标本中 >850.000 个 CpG 位点的 DNA 甲基化谱，通过免疫组织化学分析了肿瘤微环境中的免疫细胞密度（CD8、CD3、CD45RO、叉头框 P3 (FOXP3)、CD68）、PD-1 和程序性细胞死亡配体 1 (PD-L1) 的表达，以及血液炎症标志物（血小板与淋巴细胞比率、白细胞与淋巴细胞比率、单核细胞与淋巴细胞比率、中性粒细胞与淋巴细胞比率）。DNA 甲基化谱和免疫标志物在生物信息学和统计学上与抗 PD-1 ICI 的放射学反应相关。结果 共纳入 37 名 HNSCC 患者（中位年龄 62 岁；范围 49–83 岁；8 名（21.6%）女性，29 名（78.4%）男性）（中心 1 N=26，70.3%；中心 2 N=11，29.7%）。既往全身治疗的中位数为 1（范围 1-4）。37 名患者中有 5 名（13.5%）对 ICI 实现了客观反应。中位无进展生存期和中位总生存期分别为 3.7 个月（范围 0-22.9 个月）和 9.0 个月（范围 0-38.8 个月）。微阵列分析揭示了包括低甲基化和高甲基化的甲基化特征，可预测对 ICI 的反应，并包括几个参与癌症相关分子通路的基因。过度表达的差异甲基化