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2024 年秋季 COVID-19 加强疫苗接种计划
流通名单 公共卫生主任/医务主任，公共卫生机构（用于转发给所有相关的健康保护人员） 公共卫生机构公共卫生（健康保护）助理主任 公共卫生机构护理主任 SPPG 药房和药物管理助理主任（用于转发给社区药房） 药房主任 HSC Trusts SPPG 社会关怀和儿童主任 SPPG 家庭医生服务主管（用于级联到 GP 非工作时间服务） 医务主任，HSC Trusts（用于转发给所有顾问、职业健康医生和学校医务主管） HSC Trusts 护理主任（用于转发给所有社区护士和助产士） HSC Trusts 儿童服务主管 RQIA（用于转发给所有独立提供者，包括独立医院） Joe Brogan，助理主任，战略规划和绩效小组 (SPPG) 药房和药物管理负责人（用于转发给 SPPG 药房和药物管理团队和社区药剂师） 贝尔法斯特 HSC 信托区域药物信息服务 北部 HSC 信托区域药品采购服务 Donna Fitzsimons 教授，QUB 护理与助产学院院长 Neal Cook 教授，阿尔斯特大学护理学院院长 Heather Finlay，CEC Maurice Devine，开放大学 Paul McCarron 教授，阿尔斯特大学药学与制药科学学院院长 Gavin Andrews 教授，QUB 药学院院长 北爱尔兰药学学习与发展中心研究生药学院长 Michael Donaldson，SPPG 牙科服务院长（分发给所有全科牙科医生） Raymond Curran，SPPG 眼科服务院长（分发给社区验光师） 工会方面临床咨询团队 Louise McMahon，SPPG 综合护理主任 Camille Harron 博士，NIMDTA Pascal McKeown 教授，QUB 教授 Alan Smyth 教授，QUB 教授路易丝·杜布拉斯（Louise Dubras），阿尔斯特大学
体内造血干细胞基因组编辑
摘要：过去二十年，基因组编辑工具取得了巨大进步，为先天性和后天性疾病的基因治疗提供了创新而有效的方法。锌指核酸酶 (ZFN)、转录激活因子样效应核酸酶 (TALEN) 和 CRISPR-Cas9 已通过体外造血干细胞 (HSC) 基因治疗应用于遗传疾病（即血红蛋白病、范康尼贫血和遗传性免疫缺陷）以及传染病（即 HIV），而最近开发的基于 CRISPR-Cas9 的系统使用碱基编辑器和主要编辑器以及表观基因组编辑器为基因治疗提供了更安全的工具。然而，体外添加或编辑 HSC 基因的方法复杂、具有侵入性、技术难度大、成本高且有毒性。体内基因添加或编辑有望将基因治疗从一种高度复杂的策略转变为一种“用户友好型”方法，最终成为一种广泛可用、高度可及且可能负担得起的治疗方式。在本篇综述文章中，我们基于 30 多年来体外 HSC 基因治疗的经验教训，讨论了体内 HSC 基因编辑的概念、工具、取得的进展以及临床转化面临的挑战。
癌症中耗尽的造血
造血可能发生在炎症性压力期间骨髓之外，以增加主要是髓样部位的髓样细胞的产生。该过程称为耗尽造血（EMH）。在广泛的血液学和非血液学疾病中观察到的EMH现在因其对实体肿瘤病理学和预后的重要贡献而被认可。启动EMH，造血干细胞（HSC）从骨髓中动员到循环中，并在脾脏外部位（例如脾脏和肝脏）。在这些部位，HSC主要产生有助于肿瘤病理学的髓样细胞的病理子集。EMH HSC利基市场与骨髓HSC壁niche不同。可能有助于启动和维持EMH利基市场的重要细胞因子是Kit配体，CXCL12，G-CSF，IL-1家族成员，LIF，TNFα和CXCR2。进一步研究EMH的作用可能会为紧急造血和针对癌症的治疗方法提供宝贵的见解。令人兴奋的EMH研究的未来方向包括鉴定癌症，传染病和慢性自身免疫性疾病中的常见和独特的EMH机制来控制这些疾病。
创新方法提供基因编辑器ABE来治疗纳米技术与DNA折纸结合创新方法提供基因编辑器ABE来治疗纳米技术与DNA折纸结合
治疗方法很好，但是治疗的输送方法在临床上并不可行。接受HSC治疗的受体小鼠必须接受致命剂量的γ辐射，以消除大量的骨髓（其中包含绝大多数造血干细胞，HSC），从而带来了重大的安全问题。可能更希望寻求方法，而无需破坏骨髓中HSC的原始菌落。一种方法是制定腺嘌呤碱基编辑器（ADE），并通过静脉内途径将其传递到骨髓中，以实现体内编辑。图1显示了有关治疗小鼠的一些统计数据，包括β球蛋白的百分比，细胞形态等。可以清楚地看出，经过治疗的小鼠的细胞已恢复正常的形态，证明了这种治疗的有效性。
路易斯安那州医疗补助计划 Exagamglogene autotemcel (Casgevy...
接受者在大脑中动脉和颈内动脉中进行了多普勒 (TCD) 检查；并且 o 接受者没有怀孕或哺乳；并且 o 接受者有资格接受造血干细胞 (HSC) 移植；并且 o 接受者没有已知且可用的 HLA 匹配家庭供体；并且 o 接受者之前未接受过 HSC 移植；并且 o 接受者从未接受过任何基因治疗；并且 o 接受者没有临床上显着且活跃的细菌、病毒、真菌或
体外修饰细胞疗法的进展
英国，伦敦大学学院 GOS 2 号儿童健康研究所，英国伦敦基因疗法使用自体离体基因修饰的 CD34 + 造血干细胞 (HSC) 移植作为治疗一系列单基因疾病的方法，现在已通过多项临床研究和监管部门的批准，因其变革潜力而得到认可。尽管基因疗法的商业化取得了重大进展，但患者可及性的主要障碍是目前制造 GMP 级慢病毒 (LV) 载体的能力有限，以及生产基因和细胞疗法所产生的相应高昂成本。此外，还需要为成年患者（例如患有 X 连锁慢性肉芽肿病 (X-CGD) 的患者）制造更多基因修饰的 HSC，以及用于患者群体较大的适应症。因此，降低载体需求和商品成本是基因疗法商业化的关键挑战。转导增强剂的应用使得可以使用更少量的 LV 载体来实现相同的基因修饰细胞产量。几种增强剂化合物已常规应用于临床基因和细胞治疗制造，以改善病毒在不同细胞水平上的转导过程，例如病毒附着、载体进入和基因组整合。为了开发一种优化的 LV 转导 HSC 方案，我们筛选了 20 多种市售和新型候选化合物，以增强活性，单独使用或组合使用以针对不同的病毒转导途径。我们全面调查了这些增强剂可实现的转导效率 (TE) 和载体拷贝数 (VCN) 的改善情况，使用临床级治疗性 LV 载体，通过缩小高通量和临床规模的转导过程进行 HSC 基因治疗药物产品制造。然后评估了最有效的增强剂组合与其他已知转导培养过程修改的兼容性，以开发一种优化的 HSC 转导方案。对增强剂处理的 HSC 进行了广泛的体外和体内表征，包括 RNAseq 转录分析和小鼠竞争性植入研究。我们在此描述了 J-Boost，它是一类新型转导增强剂（二嵌段共聚物，PCT/US20/56123）中的代表性化合物，可促进病毒进入。当与硫酸鱼精蛋白 (PS) 和高密度培养物结合使用时，J-Boost 可使 VCN 增加约 9 倍，TE 增加约 4 倍，使 HSC 转导至 LV 载体减少 50-70%
人类造血干细胞中的基因组工程
开发和测试了许多基因编辑技术，但是，其中大多数是针对转化的细胞系进行了优化的，这些细胞系在可转染性，细胞死亡倾向，分化能力和基因编辑工具的染色质可访问性方面与其主要细胞对应物不同。研究人员正在努力克服与原代细胞基因编辑相关的挑战，即在改善基因编辑工具组件的水平上，例如，在这些细胞的核糖核蛋白中，使用修饰的单个指南RNA，更有效地递送Cas9和RNA的效率。尽管做出了这些努力，但在真正的原代细胞中适当基因编辑的效率低是一个障碍，需要克服它，以便生成足够高的校正细胞以供治疗性使用。此外，许多用于基因编辑的治疗性候选基因在更成熟的血细胞谱系中表达，但在造血干细胞（HSC）中不表达，它们在异染色质中紧密堆积，使它们对基因编辑酶的访问较低。有时将HSC带来增殖中的HSC是克服缺乏染色质的解决方案，但是HSC中增殖的诱导通常与干性损失有关。记录的脱靶效应的发生，重要的是，靶向副作用也引发了重要的安全问题。总而言之，在HSC中的基因编辑以进行基因校正目的之前，仍有许多障碍仍有待克服。在这篇综述中，从一种角度来看，我们将讨论研究和开发一种针对单基因血液和免疫系统疾病的新型基因工程疗法的挑战。
613。急性淋巴细胞白血病
冷冻保存代表了自体造血干细胞（HSCS）移植和脐带血液单位（CBU）的重要步骤，当同种异体外周血干细胞（PBSC），有时是骨髓（BM）时，收获后不能立即注入骨髓（BM）。HSC在二甲基磺代（DMSO）中冷冻保存。尽管DMSO保留了细胞活力，但解冻后可能对细胞有毒，并在输注过程中具有剂量依赖性毒性。冷冻保存的HSC解冻和洗涤程序是移植效率的关键因素。Rubinstein等人提出了经过验证的洗涤冷冻细胞的经过验证的解决方案。2，但是主要组成部分dextran40在意大利不可用。没有可用的替代解决方案。我们选择了基于4％改良的液体明胶的胶体体积替代溶液4％w/v（Gelofusine，B Braun）的琥珀酰化明胶（胶蛋白，B Braun），作为用于洗涤融化的HSCS产品的Dextran 40的替代方案。本报告的目的是验证胶霉素作为洗涤溶液，以从冷冻保存的HSC中去除DMSO。此外，我们报告了对成人和小儿患者的移植后，在验证后对第一个融化的HSC产品的临床经验。
安全高效的体内造血干细胞...
我们在恒河猴中测试了一种新的体内造血干细胞 (HSC) 转导/选择方法，使用 HSC 嗜性、整合性、辅助依赖性腺病毒载体 (HDAd5/35++)，该载体旨在在红细胞 (RBC) 中表达人类 g -珠蛋白以治疗血红蛋白病。我们发现，HDAd5/35++ 载体在静脉注射到粒细胞集落刺激因子 (G-CSF)/AMD3100 动员的动物体内后优先转导 HSC，并且转导的细胞返回骨髓和脾脏。该方法耐受性良好，并且通常与静脉腺病毒载体注射相关的促炎性细胞因子的激活通过用地塞米松联合白细胞介素 (IL)-1 和 IL-6 受体阻滞剂进行预处理而成功减弱。使用我们基于 MGMT P140K 的体内选择方法，g-珠蛋白 +