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感染和肺血管疾病财团
缩写：ABPA，过敏性支气管肺曲霉病； ACE -2，血管紧张素转化酶2； BMPR2，骨形态发生蛋白受体2； Covid -19，2019年冠状病毒病; ECPC，内皮菌落形成细胞；内皮，内皮 - 间充质转变； EPC，内皮祖细胞；电动汽车，细胞外囊泡； HSC，造血祖细胞； IL -1β，白介素-1β; IL -6，白介素-6; IPVDC，感染和肺血管疾病财团； MAPK，有丝分裂原活化的蛋白激酶； MMP -9，基质金属蛋白酶-9； MPAP，平均肺动脉压； PA，肺动脉； PAH，肺动脉高压； pH，肺动脉高压； PVD，肺血管疾病； SARS -COV -2，严重的急性呼吸综合征冠状病毒2； SCH，血吸虫病； SCHHSD，血吸虫病 - 相关的严重前门肝纤维化； Scrnaseq，单细胞RNA测序； TGF -β，转化生长因子 - β。
当前 - 先天性免疫缺陷的基因治疗
先天性免疫缺陷 (IEI) 包括一组超过 450 种罕见的遗传性免疫系统疾病，其特征是免疫系统发育不全和/或功能受损 [1]，导致对感染、自身免疫、炎症性疾病、过敏、骨髓衰竭和/或恶性肿瘤的易感性增加。疾病通常很严重，需要早期治疗以限制严重发病率或防止死亡。同种异体造血干细胞移植 (HSCT) 提供了一种治愈性治疗选择，但与移植物抗宿主病 (GvHD) 和移植相关死亡的风险有关，并且取决于是否有人类白细胞抗原匹配的供体。造血干细胞 (HSC) 的纠正可恢复所有造血谱系，因此自体 HSC 基因治疗 (GT) 可能是治疗某些 IEI 等单遗传造血疾病的一种治疗方法。值得注意的是，并非所有 IEI 都是单基因疾病，或者潜在的遗传原因可能未知。
体内基因编辑的前景
近年来，基因编辑技术取得了长足进步，为治疗遗传疾病、改善疾病建模和增进我们对生物过程的理解提供了潜力。基因编辑最有潜力的方面之一是其在人类造血干细胞（HSC）中的应用，即血细胞的祖细胞，这可能会彻底改变白血病、镰状细胞性贫血和地中海贫血等血液病的治疗方法。传统的基因编辑方法通常提供体外培养，即分离干细胞，在体外进行编辑，然后移植回患者体内。虽然在许多情况下是有效的，但这一过程引发了人们对基因毒性的担忧，即有害基因变化可能导致癌症或其他不良影响。最近的进展表明，直接在活组织内进行基因编辑，而无需体外培养，可能通过避免与传统方法相关的基因毒性风险来提供更安全的替代方法。
DNA甲基化及其抑制剂在肝纤维化中的作用和机制
肝纤维化是对不断作用于肝脏的各种慢性刺激引起的损伤的修复反应。中，肝星状细胞（HSC）的激活及其转化为肌生成型表型是导致肝脏纤维化的关键事件，但是尚未阐明该机制。HSC激活的分子基础涉及基因表达的调节变化，而没有基因组序列的变化，即通过表观遗传调节。DNA甲基化是表观遗传研究的关键重点，因为它影响了与纤维化相关，与代谢相关的和肿瘤抑制基因的表达。越来越多的研究表明，DNA甲基化与包括HSC激活和肝纤维化在内的几个生理和病理过程密切相关。本综述旨在讨论DNA甲基化在肝纤维化的发病机理中的机制，探索DNA甲基化抑制剂作为肝纤维化的潜在疗法，并就肝脏纤毛的预防和临床治疗提供新的见解。
社论：使用计算建模改善干细胞移植递送
干细胞移植已成为再生医学的基石，因为它能够分化为各种细胞类型及其在免疫调节，治疗免疫学疾病和血液学恶性肿瘤中的潜在应用（1）。在各种干细胞类型中，多能胚胎干细胞（ESC）和多能干细胞（ASC）的分化潜力进行了广泛的研究。ESC具有较高的多能性，使它们能够在人体中产生任何细胞类型。然而，围绕其使用的伦理问题导致人们更加关注替代来源，例如诱导的多能干细胞（IPSC）和ASC，包括间质干细胞（MSC），神经干细胞（NSC）和血肿干细胞（HSC）。MSC通过调节T，B，天然杀伤（NK）和树突状细胞来显示免疫调节作用，使其成为自身免疫和炎症性疾病的有前途的工具（2，3）。来自人类脐带血的HSC已广泛用于造血和免疫相关疾病的移植疗法中（4）。HSC移植（HSCT）取得成功，取决于归宿，迁移，植入，自我更新和分化。这些复杂的过程受生长因子，细胞因子和利基相互作用的调节。尽管HSCT具有治疗潜力，但诸如移植物抗宿主病（GVHD），移植排斥和可变的患者结局等挑战持续存在。正在探索诸如免疫耐受性诱导和遗传的策略以及治疗修饰，以增强干细胞的存活和整合（5-8）。正在探索诸如免疫耐受性诱导和遗传的策略以及治疗修饰，以增强干细胞的存活和整合（5-8）。最近的进步表明，将计算模型与免疫数据集成为改善干细胞移植的新途径（9）。机器学习模型可以鉴定重新生成医学中涉及自我更新和谱系规范的关键转录因子和基因网络（10，11）。这些方法还促进了健康干细胞和癌症干细胞（CSC）的比较，这有助于开发恶性肿瘤的靶向疗法（12，13）。免疫学研究主题的前沿，“使用计算建模改善干细胞移植交付”典范这种跨学科方法，并在一系列编译的文章中汇集了开创性的研究，从而贡献了独特的
ESCAPE-2：配对 HSC CD117 表位工程和通过碱基编辑直接编辑镰状等位基因，用于抗体介导的自体 HSC 治疗 c
通过碱基编辑在人类β珠蛋白基因 ( HBB ) 中引入天然存在的 Hb G-Makassar 变异，以消除聚合镰状蛋白 HbS（镰状细胞性贫血的主要分子驱动因素），这代表了治疗这种疾病患者的潜在新模式。虽然临床上正在推进几种用于治疗镰状细胞性贫血的体外基因编辑技术，但这种具有潜在变革性的细胞疗法仍然存在一些挑战，即在自体造血干细胞移植 (HSCT) 之前必须进行基因毒性骨髓清除性预处理。为了解决这个问题，我们开发了一种策略，即将一种与 CD117 结合的单克隆抗体 (mAb) 与多重工程化 HSC (eHSC) 结合，CD117 是 HSPC 上对生存至关重要的关键受体。我们的 eHSC 旨在逃避 mAb 结合并携带 Makassar 治疗性编辑。我们的工程干细胞抗体配对逃避（ESCAPE）策略旨在为当前的预处理方案提供一种非基因毒性的替代方案。
克隆造血和心血管风险
人类遗传研究显着提高了我们对心血管疾病（CVD）的病理生理学和临床管理的理解。在这种情况下，遗传变异或突变分为两个主要群体：起源于生殖细胞的群体，这些群体被传递给后代（称为生殖线突变），而在个体的一生中被非毛细胞（称为体细胞突变）中的遗传细胞（称为生殖线突变）。在过去的二十年中，人类的遗传研究揭示了CVD中遗传差异所起的重要作用。1然而，最近，躯体突变也成为心血管疾病的引人注目的贡献。2在这种情况下，特别研究了造血系统，部分原因是获得外周血样本的易度性以及可从大型同类群体获得广泛的血液脱氧核糖核酸（DNA）测序数据。造血干细胞（HSC）已被证明随着个体生长的年龄增长，可以连续地检测随机突变。3 - 5，虽然这些突变大多数是
精确的 CRISPR-Cas 介导的基因修复，最大程度减少失活......
尽管 CRISPR-Cas9 是基因治疗发展的关键，但其潜在的脱靶突变仍然是一个主要问题。在这里，我们建立了一种“间隔缺口”基因校正方法，将 Cas9 D10A 切口酶与一对相距 200 到 350 bp 的 PAM-out sgRNA 相结合。结合腺相关病毒 (AAV) 血清型 6 模板递送，我们的方法可在人类造血干细胞和祖细胞（HSPC 包括长期 HSC）和 T 细胞中实现有效的 HDR，同时将 NHEJ 介导的靶突变降至最低。利用间隔缺口，我们开发了一种修复 HBB 、 ELANE 、 IL7R 和 PRF1 基因中发生的致病突变的方法。我们实现了 20% 到 50% 的基因校正效率，同时将 NHEJ 介导的靶突变降至最低。根据深入的脱靶评估，经典 CRISPR-Cas9 诱导的频繁非预期遗传改变在用间隔缺口处理的 HSPC 中显著减少或消失。因此，间隔缺口基因校正方法为基因治疗提供了更高的安全性和适用性。
使用EIS测量在不同工作条件下杂交超级电容器的实验表征
摘要 - 混合超级电容器（HSC）是创新的储能解决方案，在许多应用领域中变得至关重要。他们的性能受到多个参数的强烈影响，例如温度条件，负载特征和电荷（SOC）。出于这个原因，在不同情况下表征其表演变得至关重要。调查性能的最佳方法之一是采用电化学阻抗光谱（EIS）测量。但是，由于HSC是一项最近的技术，因此目前在文献中尚不提供针对阻抗分析的数据库和研究。因此，这项工作介绍了在不同的温度和SOC条件下进行大型测量运动的结果，以获取大型频率范围（从1 MHz到100 kHz）的阻抗数据。构造的数据集已用于研究阻抗异常，并分析温度和SOC可能对HSC阻抗产生的影响。大型获得的数据集也可以用于诊断和预后目的。本研究中使用的数据集可从https://doi.org/10.6084/m9.figshare.24321496获得。
针对 TGFβ 的造血干细胞基因治疗可增强临床前胶质母细胞瘤模型中放射治疗的疗效
摘要 胶质母细胞瘤 (GBM) 患者的预后较差，而药物向肿瘤的低效输送是治疗的主要障碍。造血干细胞 (HSC) 衍生的髓系细胞能有效地归巢至 GBM 并占肿瘤内细胞的 50%，使其成为非常合适的治疗输送载体。由于髓系细胞在体内普遍存在，我们最近建立了一种含有基质金属蛋白酶 14 (MMP14) 启动子的慢病毒载体，该启动子在肿瘤浸润性髓系细胞中特异性活跃，而不是在其他组织中的髓系细胞中活跃，并导致在 HSC 基因治疗中将转基因特异性地输送到脑转移瘤。在这里，我们使用这种新方法将转化生长因子 β (TGF β ) 作为 GBM 中的关键肿瘤促进因子进行靶向治疗。将转导了表达绿色荧光蛋白 (GFP) 的慢病毒载体的 HSC 移植到接受致死性辐射的受体小鼠体内，随后将 GBM 细胞植入颅内。通过流式细胞术鉴定肿瘤浸润性 HSC 子代。在治疗研究中，将转导了表达可溶性 TGF β 受体 II-Fc 融合蛋白的慢病毒载体的 HSC 移植到小鼠体内，该载体在 MMP14 启动子下启动。将这种 TGF β 阻断疗法与靶向肿瘤辐射、两种疗法的组合和对照进行了比较。量化了肿瘤生长和存活率（通过 t 检验和对数秩检验确定统计学意义）。通过重复肿瘤攻击探测 T 细胞记忆反应。髓系细胞是浸润 GBM 的最丰富的 HSC 衍生群体。 TGF β 阻断性 HSC 基因疗法与放射疗法相结合，与单一疗法和对照组相比，显著降低了肿瘤负担，与对照组和 TGF β 阻断性单一疗法相比，显著延长了生存期。只有联合治疗（25% 的小鼠）才能实现对 GBM 的长期保护，并且肿瘤再次攻击后肿瘤植入部位的 CD8+ T 细胞显著增加。我们展示了针对 GBM 的肿瘤髓系细胞特异性 HSC 基因治疗的临床前原理验证。在临床上，HSC 基因疗法已成功用于非癌性脑部疾病，并且在骨髓保护的背景下，已证明了 HSC 基因疗法对胶质瘤患者的可行性。这表明