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支持Senti-202的1阶段试验设计的临床前数据，Senti-202是下一代同种异体门控选择性CAR-NK细胞疗法，工程
Senti-202在体外表现出了稳健和特异性杀死原代AML爆炸，LSC和AML细胞系。Senti-202保护HSC在保留其功能的同时，免受CAR介导的细胞毒性。体内，Senti-202显示出强大的效力，随着E：T的比率较高，每周3剂量增加。 在临床上，在急性和慢性毒理学研究中，计划的开始临床试验剂量均能耐受30倍以上的Senti-202，且没有相关的体重，实验室或组织病理学发现。 Senti-202非临床PK显示出大于剂量比例暴露，与非工程NK细胞相比，剂量比例暴露大约2倍。 用ARA-C进行CD33/FLT3负AML细胞系的预处理导致CD33和FLT3表达的上调，使细胞对稳健的Senti-202介导的杀戮敏感，为使用ARA-C基的LD提供了额外的理由。 在存在外源IL2，持久性，细胞毒性和Senti-202的串行杀死活性的情况下增加了增加，支持使用低剂量IL2进一步增强Senti-202临床活动。体内，Senti-202显示出强大的效力，随着E：T的比率较高，每周3剂量增加。在临床上，在急性和慢性毒理学研究中，计划的开始临床试验剂量均能耐受30倍以上的Senti-202，且没有相关的体重，实验室或组织病理学发现。Senti-202非临床PK显示出大于剂量比例暴露，与非工程NK细胞相比，剂量比例暴露大约2倍。用ARA-C进行CD33/FLT3负AML细胞系的预处理导致CD33和FLT3表达的上调，使细胞对稳健的Senti-202介导的杀戮敏感，为使用ARA-C基的LD提供了额外的理由。在存在外源IL2，持久性，细胞毒性和Senti-202的串行杀死活性的情况下增加了增加，支持使用低剂量IL2进一步增强Senti-202临床活动。
单个细胞中的关节谱系，转录组和表观基因组分析的高克隆条形码多样性的小鼠模型
细胞谱系历史及其分子状态编码组织发育和稳态的基本原理。当前的谱系录制小鼠模型的条形码多样性有限，单细胞谱系覆盖范围较差，从而排除了它们在由数百万个细胞组成的组织中的使用。在这里，我们开发了Darlin，这是一种改进的CAS9条形码小鼠系，它利用末端脱氧核苷酸转移酶（TDT）来增强30个CRISPR目标位点的插入事件，稳定地整合到3个不同的基因组基因座中。darlin是可诱导的，估计有〜10 18个层次条形码，并可以检测约60％的剖面单细胞中可用的条形码。使用Darlin，我们检查了发育中的造血干细胞（HSC）中的命运启动，并揭示了HSC迁移的独特特征。此外，我们为单个细胞中的共同介绍了一种方法来共同介绍DNA甲基化，染色质可及性，基因表达和谱系信息。darlin将在各种组织和生理环境中对谱系关系及其分子特征进行广泛的高分辨率研究。
Alice Giustacchini集团负责人，人类技术台，米兰大学伦敦大学学院副教授爱丽丝·乔斯塔克基尼（Alice Giustacchini）是一名干细胞生物学家，Alice Giustacchini集团负责人，人类技术台，米兰大学伦敦大学学院副教授爱丽丝·乔斯塔克基尼（Alice Giustacchini）是一名干细胞生物学家，
Alice Giustacchini小组负责人，人类技术，米兰大学学院伦敦大学学院爱丽丝·乔斯塔克基尼（Alice Giustacchini）是一名干细胞生物学家，她的研究重点是干细胞在白血病中的异质性及其对治疗耐药性的影响。 在纳尔迪尼教授的监督下，在米兰的Telethon基因治疗研究所的博士学位期间，她在识别MicroRNA-126在使用静脉管病载体系统中的造血干细胞（HSC）的维持和恶性转化方面发挥了关键作用。 （Lechman*，Gentner*，Van Galen*，Giustacchini*等，细胞干细胞，2012年，引用：226。 *第一作者（nucera*，giustacchini*et al。，癌细胞，2016年，引用：67。 *First author) In her postdoctoral research at the University of Oxford, in the labs of Prof Sten Eirik Jacobsen and Prof Adam Mead, Alice applied single-cell transcriptomics to dissect Chronic Myeloid Leukaemia stem cells (CML-SCs) from normal HSCs in patients, by developing a novel approach for the high sensitivity detection of mutations at the single cell level. 这项工作为与治疗耐药性有关的CML-SC的基因表达程序提供了宝贵的见解。 （Giustacchini等人，自然医学2017。 引用：383）。 。 她接下来成为伦敦大奥蒙德街儿童健康研究所（GOS ICH）的首席调查员，目前她被任命为副教授。 在这里，爱丽丝组应用了单细胞多组学来表征低亲和力抗CD19嵌合抗原受体（CAR）T细胞。Alice Giustacchini小组负责人，人类技术，米兰大学学院伦敦大学学院爱丽丝·乔斯塔克基尼（Alice Giustacchini）是一名干细胞生物学家，她的研究重点是干细胞在白血病中的异质性及其对治疗耐药性的影响。在纳尔迪尼教授的监督下，在米兰的Telethon基因治疗研究所的博士学位期间，她在识别MicroRNA-126在使用静脉管病载体系统中的造血干细胞（HSC）的维持和恶性转化方面发挥了关键作用。（Lechman*，Gentner*，Van Galen*，Giustacchini*等，细胞干细胞，2012年，引用：226。*第一作者（nucera*，giustacchini*et al。，癌细胞，2016年，引用：67。*First author) In her postdoctoral research at the University of Oxford, in the labs of Prof Sten Eirik Jacobsen and Prof Adam Mead, Alice applied single-cell transcriptomics to dissect Chronic Myeloid Leukaemia stem cells (CML-SCs) from normal HSCs in patients, by developing a novel approach for the high sensitivity detection of mutations at the single cell level.这项工作为与治疗耐药性有关的CML-SC的基因表达程序提供了宝贵的见解。（Giustacchini等人，自然医学2017。引用：383）。。她接下来成为伦敦大奥蒙德街儿童健康研究所（GOS ICH）的首席调查员，目前她被任命为副教授。在这里，爱丽丝组应用了单细胞多组学来表征低亲和力抗CD19嵌合抗原受体（CAR）T细胞。他们的发现表明，这种低亲和力汽车观察到的功能性增强可能是由通过细胞因子多功能串扰的自我增强电路驱动的（Michelozzi等人，Star Protocols 2022和Michelozzi等，Michelozzi等人，血液Adv 2023）。他们目前的研究将重点扩展到双特异性CD22/CD19 CAR T细胞。自2023年以来，爱丽丝（Alice）在米兰的人类技术台上担任团体领导者的角色。她的实验室正在针对儿科急性髓样白血病（AML）（Sanchez-Corrales等人，Front Oncol 2021）中治疗靶向白血病干细胞的复杂挑战。采用多素单细胞技术和干细胞功能测定，她的组致力于识别潜在的治疗靶标，特别是专注于在AML干细胞（AML-SCS）上表达的表面抗原。这种方法有可能通过更有效地消除AML-SC并改善患者预后来改善AML的处理。
优化LX-2细胞系的核反射方案
摘要来自肝脏疾病，非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是一种影响世界上5.3％的人的疾病。NASH患者的肝脏患有炎症，这也称为纤维化，可以是慢性的，并导致肝硬化的发展。为治疗纤维化患者，正在进行研究以开发抗纤维化疗法以抑制纤维化。在这些研究中，重点是开发自身蛋白酶抑制剂以减少纤维化。酶自身蛋白酶在LPA的产生中起重要作用，LPA是细胞外信号分子。lpa可以作为细胞外分子与LPA 1-3受体结合，而LPA 4-6受体则在ATX的指导下优选地通过LPA激活。由于LPA受体参与纤维化，因此希望使用人类肝星状细胞（HSCS）细胞系LX-2研究这些受体在肝纤维化中的差异，并用LPA受体敲除。要创建此基因敲除细胞系，需要使用CRISPR/CAS9转染LX-2细胞进行优化的核反理®方案。在这里，基于转染效率和细胞活力，将核对甲基®程序EW-113和CA-137进行比较。需要用于核对®实验150.000个细胞。为了在离心后获得最小的细胞损失，研究了不同的离心程序（90xg 10分钟，240xg，持续3分钟，300xg持续5分钟）。从实验的结果中，离心程序之间的离心损失最小的离心机损失没有显着差异。从转染效率和细胞活力的结果中，该程序CA-137是最合适的程序，具有最高的细胞活力，并结合了具有CRISPR/CAS9的LX-2细胞的足够高的转染效率。
急性髓系白血病：干细胞治疗靶向
摘要 简介：尽管急性髓系白血病 (AML) 的治疗取得了进展，但长期生存率仍然很低。1994 年，有人提出白血病干细胞 (LSC) 在复发和难治性疾病中起着关键作用。LSC 能够通过几种独特的机制进行自我更新、增殖、分化、免疫逃避和耐药性。最近的白血病药物开发计划包括针对 LSC 的努力。对于 LSC，此类药物设计的挑战是找到一种方法来选择性地靶向 LSC，同时保留正常的造血干细胞 (HSC)。 涵盖的领域：在这篇综述中，我们探索了科学文献中关于独特的 LSC 生物学和生理学的不断发展的知识，同时注意到多年来已设计的几种针对这一亚群白血病细胞的药物。我们的综述讨论了嵌合抗原受体 T 细胞、单克隆抗体、针对细胞表面标志物的抗体-药物偶联物、信号通路靶标、促凋亡剂、表观遗传调节剂等。专家意见：随着我们对 LSC 复杂病理生理学的理解不断加深，显然，要成功靶向此类异质细胞，需要采用深思熟虑的多模式方法。
靶向急性髓样白血病中的染色质调节
ormal造血是由多能造血干细胞（HSC）维持的，这些干细胞能够自我更新并在一个个体的整个生命中产生分化的细胞。这些细胞命运的决策的特征是转录细胞态的变化，是由可遗传的表观遗传过程介导的，特别是核小体蛋白的翻译后修饰和DNA的直接甲基化。染色质结构中的这些变化由特定的“作者”和“橡皮擦”酶协调，并特别受表观遗传“读者”的约束。急性髓细胞性白血病（AML）是由于这种有序转录进展的失调而引起的，导致侵袭性疾病的特征是分化和增殖增加。此外，转录调节剂和染色质修饰剂的突变在AML中复发。重要的是，由此产生的表观遗传变化是塑性的，临床证据表明，靶向表观遗传学改变可以重置具有临床相关结果的病理转录程序。从这个角度来看，我们将概述针对AML中染色质的代理的发展方面的最新进展。我们将重点放在3个领域：（1）靶向突变的IDH蛋白； （2）旨在靶向混合二线白血病（MLL） - 诱变的疗法； （3）针对转录激酶CDK9和CDK7。
便携式移动步态监视器系统基于用于监视步态和电力电子
在1981年，埃文斯（Evans）和马丁（Martin）分离并建立了小鼠胚泡的内部细胞质量（ICM）分离和建立的胚胎干细胞（ESC）线[1，2]。thomson等人成功地隔离了人类ESC（HESC）。[3]在1998年，HESC提供了研究人类胚胎发育和再生医学的无与伦比的工具[4]。此外，分别在2006年和2007年分别产生了小鼠诱导的绒毛干细胞（MIPSC）[5]和人IPSC（HIPSC）[6，7]。ESC和IPSC的两个关键特征是自我更新，具有不合时宜和多能性的能力以及在适当的培养条件下脱离各种组织细胞类型的能力。作为多能干细胞（PSC）的主要类型，ESC和IPSC提供了研究基因功能的强大工具。特别是，HIPSC对生成患者特异性人PSC（HPSC）的巨大希望[8]。除了PSC外，其他类型的干细胞被广泛使用，例如间充质干细胞（MSC）[9]，造血干细胞（HSC）[10]和精子型
EN-374恢复
图3 a）在EN-374中，MGMT P140K蛋白的表达是由无处不在的启动子驱动的，并且通过使用抗人MGMT特异性抗体，可以评估泛元素中的基因标记。在这项研究中，通过流式细胞仪评估了在循环中性粒细胞中测量MGMT基因标记。cybb在末端分化的中性粒细胞中表达，二氢二胺（DHR）测定是一种基于流式细胞仪的方法，用于测量刺激的循环中性粒细胞中NADPH氧化酶活性。纵向b）Cybb蛋白和C）循环外周中性粒细胞中的DHR活性。垂直虚线表示富集的周期。研究结束d）循环中性粒细胞中的Cybb蛋白和e）DHR活性。水平虚线表示10％的治疗阈值。恢复超过10％的具有NADPH氧化酶活性的中性粒细胞已显示出X-CGD患者的感染结果的临床意义改善。f）散装骨髓中有效载荷的研究矢量拷贝数（VCN）。这些数据共同证明了HSC的有效体内工程的概念概念证明，从而导致X-CGD疾病模型小鼠的治疗水平上功能性CYBB的表达。
Zacks小型研究
Biolinerx是一家商业阶段的生物制药公司，具有开发产品组合前进Motixafortide，这是一种平台分子焦油动员（SCM）和治疗晚期胰腺癌的指示。候选人在美国被批准用于SCM，并正在接受研究用于基因治疗和胰腺癌的研究。合作伙伴Gloria Biosciences正在亚洲开发Motixafortide，并有望在SCM和长期研究的短期内进行桥接研究以进行其他适应症。在确认FDA批准的亚洲管辖区中，可以在2024年确认第一销售。ayr-中间在美国进行了商业化活动。motixafortide，一种CXCR4趋化因子拮抗剂，能够动员血拓性干细胞（HSC）成功地移植，在较少的吞吐剂中与原发治疗，G-CSF。许多符合移植资格的专家仅使用SOC G-CSF来实现收集目标，并且需要其他代理来促进成功。Motixafortide和G-CSF在仅使用G-CSF的一个单行性疗程后，仅在一次放松时，在88.3％的患者中共同收集有针对性的收集。FDA批准于2023年获得了批准，并在未来几年内有预计在海外进一步批准。在美国正在商业化。
体内造血干细胞基因组编辑
摘要：过去二十年，基因组编辑工具取得了巨大进步，为先天性和后天性疾病的基因治疗提供了创新而有效的方法。锌指核酸酶 (ZFN)、转录激活因子样效应核酸酶 (TALEN) 和 CRISPR-Cas9 已通过体外造血干细胞 (HSC) 基因治疗应用于遗传疾病（即血红蛋白病、范康尼贫血和遗传性免疫缺陷）以及传染病（即 HIV），而最近开发的基于 CRISPR-Cas9 的系统使用碱基编辑器和主要编辑器以及表观基因组编辑器为基因治疗提供了更安全的工具。然而，体外添加或编辑 HSC 基因的方法复杂、具有侵入性、技术难度大、成本高且有毒性。体内基因添加或编辑有望将基因治疗从一种高度复杂的策略转变为一种“用户友好型”方法，最终成为一种广泛可用、高度可及且可能负担得起的治疗方式。在本篇综述文章中，我们基于 30 多年来体外 HSC 基因治疗的经验教训，讨论了体内 HSC 基因编辑的概念、工具、取得的进展以及临床转化面临的挑战。