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演示
1因交易结案的因素； CER的增长数量和速率（持续汇率）； ahr = avastin，Herceptin，Rituxan/Mabthera； RVO =视网膜静脉阻塞； HER2+=人表皮生长因子受体阳性； HR+=激素受体阳性； pik3ca-mut =磷酸肌醇3-激酶突变体； BC =乳腺癌；抗HEV IgG/IgM =抗肝炎病毒免疫球蛋白G/免疫球蛋白M; hbeag =乙型肝炎E抗原； TL1A = TNF样配体1a; GLP-1 =胰高血糖素样肽1; GIP RA =葡萄糖依赖性胰岛素多肽受体激动剂； POC =护理点； NSCLC =非小细胞肺癌； DLBCL =弥漫性大B细胞淋巴瘤； SC =皮下； MDS =骨髓增生综合征； ln =狼疮肾炎； GMG =广泛的肌腱肌症； PD =帕金森氏病； AD =阿尔茨海默氏病； SMA =脊柱肌肉萎缩； ASO =反义寡核苷酸； GA =地理萎缩； DME =糖尿病性黄斑水肿； CGM =连续葡萄糖监测； ISE =离子选择性电极； DMD = Duchenne肌肉营养不良
本演示文稿包含某些前瞻性内容...
*不包括 2023 年税务争议解决的影响，增长 12%，包括影响，增长 7%；基础业务=不包括 Ronapreve 的制药业务和不包括 COVID-19 相关产品的诊断业务；LOE=失去独占权，包括 Avastin、Herceptin、MabThera/Rituxan、Esbriet、Lucentis 和 Actemra 的全球损失；CER=恒定汇率（2023 年全年平均）；PD=帕金森病；AD=阿尔茨海默病；CAR-T=嵌合抗原受体 T 细胞；DLL3=delta 样配体 3；ADC=抗体药物偶联物；SCLC=小细胞肺癌；ER=雌激素受体；HER2=人表皮生长因子；mBC=转移性乳腺癌；DLBCL=弥漫性大 B 细胞淋巴瘤；FL=滤泡性淋巴瘤；MDS=骨髓增生异常综合征； aHUS=非典型溶血性尿毒症综合征；HD=高剂量；RMS/PPMS=缓释/原发进行性多发性硬化症；COPD=慢性肺阻塞性疾病；SLE=系统性红斑狼疮；UME=葡萄膜炎性黄斑水肿；SMA=脊髓性肌萎缩；FSHD=面肩肱型肌营养不良症
阿伦·戈德赫希（Aron Goldhirsch）：教条式的反教条
“争议”是肿瘤学家词汇中最被贬低的词之一——至少在外人看来，这些看似微小的治疗方法差异是如此。但要想了解这些争议到底有多深，只需看看圣加仑国际专家共识会议及其具有影响力的乳腺癌建议，以及其同样具有影响力的组织者之一阿隆·戈德希尔希。圣加仑会议现在每两年举行一次，今年是第十次会议，在瑞士东部的主要城市举行。他们的重点是原发性乳腺癌的治疗，特别是辅助治疗，报告和讨论肿瘤学中的一些最关键的话题，如赫赛汀（曲妥珠单抗）的试验。 2007 年会议的 4,500 名代表不仅有机会聆听可能是世界顶级乳腺肿瘤专家的顶级会议之一的演讲，而且还能让他们亲身了解这个在过去几年中发展迅速、引起媒体大肆宣传的领域。
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根据FDA批准的Herceptin Luo，L.，Zhang，Z.，Qiu，N.，Ling，L.＆Zheng，G。2021。“对赫赛汀的抵抗是成功治疗HER2阳性乳腺癌的重大挑战。在这里，我们表明，在赫斯汀敏感的细胞中，FOXO3A调节特定的miRNA以控制IGF2和IRS1表达，从而保留基本的IGF2/IGF2/IGF-1R/IRS1信号传导。基本活性维持PPP3CB（丝氨酸/苏氨酸 - 蛋白磷酸酶2b的亚基）的表达，以限制FOXO3A磷酸化（P-FoxO3A），诱导IGF2-和IRS1靶向miRNA。然而，在抗素耐药细胞中，由于PPP3CB的转录抑制，P-FoxO3A水平升高，破坏了FoxO3A和miRNA形成的负反馈抑制环，从而颠覆IGF2和IRS1。此外，我们在乳腺癌患者的血液和IRS1中检测到的IGF2显着增加，对含赫斯汀的治疗方案反应不佳。共同证明了IGF2/IGF-1R/IRS1信号通过破坏FOXO3A-MIRNA负反馈抑制而异常激活在赫赛尔抗素耐药的乳腺癌中。2020。背景：患有人表皮生长因子受体2（HER2）阳性转移性乳腺癌的患者在治疗多种HER2靶向药物后患有疾病进展的治疗方法有限。tucatinib是HER2酪氨酸激酶的研究，口服，高度选择性的抑制剂。这种见解提供了识别预测性生物标志物和有效策略克服赫斯汀抵抗力量的途径。” Murthy，R.K.，Loi，S.，Okines，A.，Paplomata，E.，Hamilton，E.，Hurvitz，S.A. Duhoux，F.P.，Greil，R.，Cameron，D.，Carey，L.A.，Curigliano，G.，Gelmon，K.，Hortobagyi，G.，Krop，I.，Loibl，I.方法：我们随机分配了HER2阳性转移性乳腺癌的患者，先前用曲妥珠单抗，pertuzumab和曲妥珠单抗Emtansine治疗，患有或没有脑转移的曲妥珠单抗Emtansine，可以与Tucatinib或安慰剂一起接受Tucatinib或安慰剂。主要终点是接受随机分组的前480名患者中无进展生存。次要终点，在总人群中评估（612名患者），包括总生存期，患有脑转移患者的无进展生存期，确认的客观反应率和安全性。结果：Tucatinib组合组的1年无进展生存率为33.1％，安慰剂组合组为12.3％（疾病进展或死亡的危害比率为0.54； 95％置信区间[CI]，0.42至0.42至0.71; p <0.001; P <0.001; P <0.001），以及中位数的前进持续时间为5个月7.8个月4.8个月。4.8个月4.8个月。4.8个月。4.8个月。4.8个月4.8个月1.8个月。2。1.8个月4.8个月1.8个月。tucatinib组的常见不良事件包括腹泻，掌plant骨 - 底型红细胞心理综合征，恶心，疲劳和呕吐。在Tucatinib-联合组中，2年的总生存率为44.9％，安慰剂组合组为26.6％（死亡的危险比为0.66; 95％CI，0.50至0.88; P = 0.005），中间的总生存率分别为21.9个月和17.4个月。在脑转移患者中，图卡替尼 - 组合组为1年的无进展生存率为24.9％，安慰剂组合组为0％（危险比率为0.48; 95％CI，0.34至0.69; p <0.001; p <0.001），中间的无进度生存期为7.6个月和5.4个月和5.4个月和5.4个月。腹泻和3级或更高级别的氨基转移酶水平升高在Tucatinib组合组中比安慰剂组合组更为常见。结论：在经过大量预处理的HER2阳性转移性乳腺癌的患者中，包括患有脑转移的患者，将tucatinib添加到曲妥珠单抗和卡皮替滨，可更好地
卢旺达胃癌中人类表皮生长因子受体 2 的免疫组织化学特征
背景：在卢旺达确诊的癌症中，胃癌是最常见的癌症之一。事实上，卢旺达是非洲胃癌发病率最高的地区。大多数患者就诊时病情已进展至晚期。研究表明，一些胃癌过度表达人表皮生长因子受体 2 (HER2/neu) 蛋白，可以用赫赛汀/曲妥珠单抗治疗。这种靶向治疗可提高晚期患者的生存率。我们在卢旺达两个主要三级医疗中心对胃腺癌中 HER2/neu 的免疫组织化学特征进行了研究。方法：我们对在基加利大学教学医院 (CHUK) 和布塔雷大学教学医院 (CHUB) 诊断出的胃腺癌进行了 HER2/NEU 检测。收集了人口统计学和病理学参数。使用 c-erb/HER-2/neu (克隆 SP3) 兔单克隆抗体对 HER2/neu 进行免疫组织化学 (IHC)。使用 Hoffman 等人制定的指南，每次都考虑 2 名卢旺达病理学家和 1 名美国病理学家之间的一致评分。使用 SPSS 22 输入数据并进行统计分析。描述性统计分析方法是
心力衰竭概述和治疗（HF）
2。对家族/遗传原因的认识和识别越来越多。3。糖尿病，肥胖，甲状腺疾病，肢端肥大和生长激素缺乏4。毒素，例如酒精（每天> 90克酒精，即7 - 8饮料），可卡因，抗肿瘤剂，例如环磷酰胺，紫菜素，5 - 氟 - 鲁西尔和蒽环类药物，曲妥珠单抗（赫斯蒂汀），Ephedra，Aphedra，合代代谢固醇类固醇和钴。5。硫胺素缺乏6。心动过速诱导的心肌病：发生长时间的室内和心室心动过速发生，通常在速率控制下可逆。7。炎症性心肌病：10％无法解释的心肌病 - 与HIV，SLE，Chagas氏病有关（T.Cruzi）8。超敏性心肌病 - 青霉素，苯妥英钠，INH，磺酰胺。9。围围心肌病：未知的病因？免疫原性？第三学期/产后的超型LV功能障碍最多六个月发病率：1：1300危险因素：高级母亲年龄，多重年龄，非洲下降在30-50％的病例中六个月内症状显着改善。10。铁超负荷心肌病 - 肿瘤色素病，β地中海贫血专业，经常输血11。淀粉样变性，结节病12。takotsubo心肌病 - 急性，通常是可逆的LV功能障碍，在没有CAD上是由交感神经触发而不是情绪或身体压力引起的。在超声心动图上发现顶点的典型顶气球。
聚合物 - 药物结合物用于增强癌症治疗
- 丙酮酸）（PCL），D-α-二甲基聚乙烯乙二醇（TPGS）和聚乙烯乙二醇（PEG）以及天然聚合物（例如透明质酸）（HA）。聚合物的选择对于达到所需的特性至关重要，例如稳定性，生物相容性和受控药物释放至关重要。随后，探索了将药物共轭的策略，包括共价键，这使聚合物与药物之间的稳定联系，确保受控释放并最大程度地减少过早药物释放。使用聚合物可以扩展药物的循环时间，从而通过增强的渗透性和保留效应（EPR）效应来促进肿瘤组织中的积累。这反过来又会改善药物效率和降低的全身毒性。此外，突出显示了PDC中靶向肿瘤的配体的重要性。可以将各种配体（例如抗体，肽，适体，叶酸，赫赛汀和HA）掺入偶联物中，以选择性地将药物输送到肿瘤细胞中，从而减少靶向效果并改善治疗结果。总而言之，PDC已成为一种多功能有效的癌症治疗方法。它们结合聚合物和药物优势的能力提供了增强的药物输送，控制释放和靶向治疗，从而提高了癌症治疗的总体效率和安全性。该领域的进一步研究和发展具有推进个性化癌症治疗选择的巨大潜力。
基因编辑：癌症免疫治疗的有力工具
摘要：最近，基因编辑已成为基因治疗的最新有前途的工具之一。该技术在生物技术和医学领域非常引人注目，因为它能够以高精度在体内进行基因组编辑。最重要的基因编辑酶是锌指核酸酶 (ZFN)、归巢巨核酸酶、转录激活因子样效应核酸酶 (TALEN) 和成簇的规则间隔短回文重复序列 (CRISPR)/CRISPR 相关核酸酶 9 (Cas9)。免疫系统在清除异常和癌细胞以及防御外来病原体方面发挥着重要作用。免疫细胞通过筛选细胞功能、基因突变和癌细胞形成来常规清除异常细胞。CRISPER 技术被广泛应用于基于肿瘤基因组编辑的癌症治疗方案。此外，它还用于癌症免疫治疗。例如，CRISPR 技术为传统临床药物赫赛汀提供了一种替代品，用于治疗乳腺癌中的 HER2。此外，它还用于CAR-T细胞生成和免疫细胞检查点抑制。研究人员正在寻求利用CRISPR技术对抗许多难治疾病。然而，仍然存在许多挑战。其中一些挑战包括PAM序列的要求、靶标缺失或添加的可能性、脱靶效应、Cas9-DSB复合物形成、缺乏完善的递送方法以及HDR产量低。在这篇综述中，我们概述了CRISPR技术在癌症免疫治疗中的应用以及阻碍该技术实施的挑战。
染色体不稳定性和克隆异质性的作用...
抽象目的：染色体不稳定性（CIN）是癌症的标志，其特征是染色体的细胞对细胞变异性，在癌细胞群体中经常观察到，并且与预后不良，转移和治疗耐药性不佳有关。乳腺癌（BC）的特征是不稳定的核型，最近的报道表明CIN可能会影响BC对化疗方案的反应。然而，已经观察到极端CIN与改善结果之间的矛盾关联。Methods: This study aimed to 1) evaluate CIN levels and clonal heterogeneity (CH) in MCF7, ZR-751, MDA-MB468, BT474, and KPL4 BC cells treated with low doses of tamoxifen (TAM), docetaxel (DOC), doxorubicin (DOX), Herceptin (HT), and combined treatments (TAM/DOC,通过使用荧光原位杂交（FISH），TAM/DOX，TAM/HT，HT/DOC和HT/DOX）通过将鱼类的结果与细胞增殖进行比较，检查与治疗的响应相关性。结果：根据三个特征，中间CIN与药物敏感性有关：雌激素受体α（ERα）和HER2状态，癌细胞中的CIN水平以及治疗诱导的CIN。ERα +/HER2-具有中间CIN的细胞对紫杉烷（DOC）和蒽环类动物（DOX）的治疗敏感，而ERα - /HER2-，ERα +/HER2 +，ERα +/HER2 +，ERα-/HER2 +细胞具有中间型的抗性。结论：对BC中CIN和CH的更深入的了解可以帮助优化现有的治疗方案和/或支持改善癌症结局的新策略。关键词乳腺癌；染色体不稳定性；耐药性；鱼;克隆异质性
MRG002的临床前评估，一种新型的HER2靶向抗体 - 药物结合物，具有对HER2阳性实体瘤的有效抗肿瘤活性
背景：ERBB2是多种癌症的原型癌基因，包括乳腺癌和胃癌，具有HER2蛋白过表达或基因扩增，在临床上已被证明是这些癌症的有效靶标。靶向HER2靶向剂，例如Herceptin rr⃝，Kadcyla r⃝和Enhertur⃝，用于治疗乳腺癌，但这些药物仍然面临获得临床使用中获得的耐药性和/或严重不良反应的挑战。因此，对于开发新的药物，对于患有晚期HER2阳性实体瘤的患者（包括乳腺癌和胃癌）的患者而言，有明显的未满足医疗需求。方法：我们在这里报告MRG002（一种新型的HER2靶向抗体药物共轭物（ADC））和临床前表征，包括药理学，药效学和毒理学，并讨论了其作为治疗HER2阳性实质性抗性固肿的患者的新型药物的潜力。结果：MRG002与曲妥珠单抗相比，抗体依赖性细胞毒性（ADCC）活性大大降低，但抗体依赖性细胞毒性（ADCC）表现出相似的抗原结合。除了有效的体外细胞毒性外，MRG002在表达体内异种移植模型的高和中低HER2中还显示出肿瘤的消退。此外，当与抗PD-1抗体结合使用时，MRG002显示出增强的抗肿瘤活性。MRG002对HER2阳性实体瘤患者的I期临床研究正在进行中（CTR20181778）。来自毒理学研究的主要发现与有效载荷有关，并且与其他ADC的文献报告是一致的。