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研究亨廷顿疾病管理的整体自然策略
摘要。亨廷顿氏病（HD）是一种多方面的神经系统疾病，呈现出复杂的临床情况。一种称为亨廷顿疾病的常染色体显性神经退行性疾病是由CAG数量增加（细胞质 - 腺苷 - 瓜氨酸）重复序列引起的，这会导致突变的亨廷顿蛋白（MHTT）产生人类生物的神经元死亡和心理障碍。结束体征和症状可能包括重大体重减轻，吞咽困难或呼吸困难，复发性抽吸肺炎，健康状况下降和不受控制的疼痛。在包括HD在内的大多数神经系统疾病中，神经组织中ROS过多的ROS（活性氧）被认为是重要的危险因素。转录调控，免疫系统和线粒体功能都被MHTT破坏了。尽管天然产品在改善症状方面已经有希望，但重要的是要注意，尚无单一的“植物性遗产”与其治疗性干预有明确的联系。然而，某些天然发生的化合物在临床前研究中表现出了有希望的结果。本文重点介绍了一些通过广泛的生物学活性具有多种神经保护作用的植物成分。通过刺激NRF2（核因子2相关因子）途径，并抑制NF-κB（核因子Kappa-Light-chain-chain-Enhancer），astaxanthin，berberine和sulfarophane和磺烷会增加抗氧化剂和抗炎性活性，并产生NeuroRrotsection。姜黄素会导致金属螯合作用和活性氧的下降，这无疑是阻碍和管理引起神经退行性疾病（包括HD）的疾病的重要过程之一。这会影响HSP（热休克蛋白）的上调，这有助于HD管理。纳林蛋白通过自由基清除来降低氧化应激水平和炎症水平，NF-κB刺激细胞存活，并通过上调抗凋亡基因的表达和下调凋亡基因来防止凋亡。
亨廷顿氏病人生物学项目2024 ...
Dates and Deadlines Letter of Intent due: Friday, May 3, 2024 Complete applications due: Friday, July 5, 2024 Scientific Advisory Board review: September 2024 Notification of award: October 2024 Fellowship start date: no later than December 1, 2024 Online application portal If you have previously used ProposalCentral, you may sign in here and search for an Open Opportunity by typing "Huntington's Disease Society of America” in the search box field and filtering opportunities由Grant Maker。这应该带您进入人类生物学项目。如果您以前没有使用过proposalcentral，则可以使用相同的链接创建一个帐户。要继续编辑现有应用程序，请直接登录到提案中心，然后单击“家庭”选项卡或“提案”选项卡以访问您正在进行的提交。针对研究人员发起的研究的计划支持，旨在更好地了解人类亨廷顿氏病（HD）的生物学。由他们产生的研究项目和观察结果应该有可能直接影响患者的生活，或帮助指导HD的未来药物开发。需要的亨廷顿疾病协会（HDSA）对人类高清患者数据的创新询问感兴趣，这将揭示由突变的亨廷顿基因引起的最近端生物学事件。所有研究建议都必须纳入以患者为中心的重点来理解高清。下面列出了HDSA科学咨询委员会希望看到的一些项目类型的一些示例。这些示例并非旨在详尽的清单。
疾病神经生物学
亨廷顿的疾病是一种常染色体，主要遗传的神经退行性疾病，原因是亨廷顿基因外显子1中CAG重复的扩展引起的。在区域萎缩之前的神经元变性和功能障碍会导致影响大脑大规模网络功能的纹状体和皮质回路受损。然而，这些疾病驱动的大规模连通性改变的演变仍然鲜为人知。在这里，我们使用静止状态fMRI来研究洪廷顿疾病的小鼠模型中几个相关脑网络中的功能连通性变化，以及它们在遵循疾病样表型进展的不同年龄如何受到影响。为此，我们使用了ZQ175DN Huntington的疾病小鼠模型的杂合（HET）形式，该模型概括了人类疾病病理的各个方面。基于种子和区域的分析在不同年龄的不同年龄，在3，6-，10个和12个月大的HET和年龄匹配的野生型小鼠上进行。我们的结果表明，在6个月大时期，连通性降低，最突出的区域（如肾后和扣带皮层）与默认模式的网络以及听觉和视觉皮层有关，这是关联皮层网络的一部分。在12个月时，我们观察到与体感皮质等区域中的连接性降低，与侧面皮质网络有关，而尾状壳（Caudate Pitamen）是皮层下网络的组成部分。此外，我们评估了huntington独特的ZQ175DN HET小鼠疾病样病理学对不同大脑区域和网络之间年龄依赖性连通性的影响，在那里我们证明了连通性强度遵循非线性的，倒置的U型模式，这是一种众所周知的U-SAPE模式，这是一种众所周知的发展现象。相反，神经病理学驱动的连接性改变，尤其是在默认模式和关联皮层网络中，功能连接性的年龄依赖性演变下降。这些发现表明，在亨廷顿疾病模型中，连通性的改变始于纹状体连通性变化之前的皮质网络畸变，仅出现在后来的年龄。在一起，这些结果表明，在啮齿动物中看到的年龄依赖性皮质网络功能障碍可能代表亨廷顿疾病进展中的相关病理过程。
亨廷顿氏病影响线粒体网络动力学，易受致病性线粒体DNA突变
亨廷顿氏病（HD）主要影响大脑，导致混合运动障碍，认知能力下降和行为异常。它还引起涉及骨骼肌的外周表型。线粒体DYS功能已在HD模型的组织中报道，包括骨骼肌，以及来自HD患者的淋巴细胞和成纤维细胞浮雕。突变的亨廷顿蛋白（Muthtt）表达会损害线粒体质量控制并加速线粒体衰老。在这里，我们获得了新鲜的人类骨骼肌，这是一种有线后组织，自出生以来，在生理水平上表达突变的HTT等位基因，以及HTT CAG重复膨胀突变携带者的原代细胞系，并匹配健康的志愿者，以检查人类HD中是否存在这种线粒体表型。使用超深线粒体DNA（mtDNA）测序，我们显示了影响氧化性PHOS磷酸化的mtDNA突变的积累。组织蛋白质组学表明MTDNA维持的障碍，线粒体生物发生的增加，氧化磷酸化效率较低（较低的复合物I和IV活性）。在全长muthtt中表明了原代人细胞系，裂变诱导的线粒体应激导致正常的线粒体。相比之下，高水平的N末端Muthtt片段的Ex压缩促进了线粒体裂变，导致线粒体裂变较慢，动态线粒体较低。由于体细胞核HTT CAG不稳定性引起的高水平Muthtt片段的表达会影响线粒体网络动力学和线粒体，从而导致致病性mtDNA突变。我们表明，突变体HTT的终生表达引起的线粒体表型，指示新鲜的有丝分裂后人类骨骼肌的mtDNA不稳定性。因此，基因组不稳定性可能不限于核DNA，在核DNA中，它会导致在诸如纹状体神经元之类的特别脆弱细胞中HTT CAG重复长度的体细胞扩张。除了针对因果突变的努力外，促进线粒体健康可能是治疗HD等DNA不稳定性疾病的互补性层次。
亨廷顿氏病影响线粒体网络动力学，易受致病性线粒体DNA突变
亨廷顿氏病（HD）主要影响大脑，导致混合运动障碍，认知能力下降和行为异常。它还引起涉及骨骼肌的外周表型。线粒体DYS功能已在HD模型的组织中报道，包括骨骼肌，以及来自HD患者的淋巴细胞和成纤维细胞浮雕。突变的亨廷顿蛋白（Muthtt）表达会损害线粒体质量控制并加速线粒体衰老。在这里，我们获得了新鲜的人类骨骼肌，这是一种有线后组织，自出生以来，在生理水平上表达突变的HTT等位基因，以及HTT CAG重复膨胀突变携带者的原代细胞系，并匹配健康的志愿者，以检查人类HD中是否存在这种线粒体表型。使用超深线粒体DNA（mtDNA）测序，我们显示了影响氧化性PHOS磷酸化的mtDNA突变的积累。组织蛋白质组学表明MTDNA维持的障碍，线粒体生物发生的增加，氧化磷酸化效率较低（较低的复合物I和IV活性）。在全长muthtt中表明了原代人细胞系，裂变诱导的线粒体应激导致正常的线粒体。相比之下，高水平的N末端Muthtt片段的Ex压缩促进了线粒体裂变，导致线粒体裂变较慢，动态线粒体较低。由于体细胞核HTT CAG不稳定性引起的高水平Muthtt片段的表达会影响线粒体网络动力学和线粒体，从而导致致病性mtDNA突变。我们表明，突变体HTT的终生表达引起的线粒体表型，指示新鲜的有丝分裂后人类骨骼肌的mtDNA不稳定性。因此，基因组不稳定性可能不限于核DNA，在核DNA中，它会导致在诸如纹状体神经元之类的特别脆弱细胞中HTT CAG重复长度的体细胞扩张。除了针对因果突变的努力外，促进线粒体健康可能是治疗HD等DNA不稳定性疾病的互补性层次。
cacna2d3 是一种电压门控钙通道亚基，在脊椎动物的习惯学习和惊吓敏感性阈值中发挥作用
为了成功适应环境，动物会不断调整自己的行为，确保其适应当前环境。它们的神经系统必须快速处理传入的刺激，以区分相关信息和不相关信息，从而实现集中注意力并支持记忆形成和行为调节等更高级的执行功能。感觉过滤在一定程度上由习惯化这个基本且保守的过程介导 [1]。习惯化是所有动物都表现出的最简单的非联想学习形式，其定义为对重复的、不显著的刺激的反应性逐渐下降 [2]，并且不是由于感觉适应或运动疲劳 [3]。值得注意的是，已有研究表明，动物也能对威胁性和潜在致命的刺激形成习惯，并以此作为修改其行为策略以避免危险刺激的一种手段 [4]。习惯化的行为参数和细胞机制受突触可塑性机制控制，这种机制通过改变神经递质信号来调节兴奋和抑制的平衡[5-9]，但我们对介导习惯化的关键基因的了解并不完整。过滤机制受损是许多常见神经系统疾病的标志，因此习惯化缺陷已被用作诊断工具[10]。习惯化缺陷与自闭症谱系障碍（ASD）[11-13]、脆性X 综合征[14]、精神分裂症[15]、亨廷顿氏病[16]、注意力缺陷多动障碍（ADHD）[17]、帕金森病[18]、图雷特综合征[19]和偏头痛[20]有关。剖析调节感觉过滤的潜在遗传机制可帮助我们了解疾病的病因、确定疾病的遗传易感性以及找到潜在的治疗靶点。了解习惯化的遗传、细胞和行为方面对于理解正常神经回路如何处理感觉信息至关重要。斑马鱼可以表现出受经验调节的感觉诱发运动行为（到受精后五天（dpf）为止）。声学刺激会在斑马鱼身上引发两种不同的运动反应之一：短延迟 C 形弯曲（SLC），通常是对高强度刺激的反应，以及长延迟 C 形弯曲（LLC），通常是对低强度刺激的反应 [ 21 ]。这些行为由简单、特征明确的回路驱动，可进行可视化和基因操作 [ 22 ]。 SLC 是由激活两个双侧 Mauthner 后脑网状脊髓神经元之一触发的，这两个神经元是听觉惊吓反应 (ASR) 的指挥神经元 [ 23 ]。Mauthner 神经元在功能上类似于尾桥脑网状核 (PnC) 的巨型神经元，这些神经元从耳蜗神经接收输入，并输出到脊髓中的运动神经元，从而驱动哺乳动物的惊吓反应 [ 24 – 26 ]。虽然斑马鱼的神经回路比哺乳动物的简单，但正是这种简单性使其成为研究感觉过滤背后的遗传、细胞和行为机制的有用工具。为了确定对介导习惯化学习很重要的基因，我们将全基因组正向遗传筛选 [ 27 ] 与高通量平台相结合，以进行无偏的听觉惊吓分析 [ 28 ]。这种方法产生了几个听觉惊吓习惯化所需的基因，包括棕榈酰转移酶亨廷顿相互作用蛋白 14 (hip14) [ 29 ]，