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伴随用药与免疫的关联
摘要 背景 虽然合并用药会影响免疫检查点抑制剂 (ICI) 的疗效，但很少有研究评估合并用药与免疫相关不良事件 (irAE) 的发生和特征之间的关联。 方法 本研究评估了基于合并用药（抗生素/质子泵抑制剂 (PPI)/皮质类固醇）的风险模型（称为“药物评分”）与 851 例接受 ICI（联合或不联合其他药物）治疗的晚期癌症患者的生存率以及 irAE 的发生和特征之间的关联。该研究还评估了 irAE 发生对生存的影响，使用界标分析来最小化永恒时间偏差。对无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS) 进行了多变量 Cox 比例风险分析。 结果 药物评分将患者分为三个风险组，PFS 和 OS 有显著差异。值得注意的是，该评分的预测能力在仅接受 ICI 治疗的患者中优于在接受 ICI 加其他药物治疗的患者中。里程碑分析显示，发生 irAE 的患者的 PFS 和 OS 明显长于未发生 irAE 的患者。一般而言，合并用药与 irAE 发生呈负相关，尤其是内分泌 irAE，而 PPI 的使用与胃肠道 irAE 呈正相关，这是例外。结论使用大型泛癌症队列，验证了药物评分的预后能力以及 irAE 发生的预后能力。合并用药与 irAE 发生之间的负相关性可以间接衡量一种或多种合并用药对免疫系统造成的有害影响。
MTORC1/2抑制剂Sapanisertib的I期研究（CB-228 ...免疫检查点抑制剂与肺炎相关
在过去的十年中，免疫检查抑制剂（ICIS）的出现彻底改变了对恶性实体瘤的治疗，从而在一部分患者中产生了持久的好处。但是，无人值守的过度免疫反应可能导致免疫相关的不良事件（IRAE）。iraes可以在体内的不同器官中表现出来，肺毒性通常称为免疫检查点抑制剂相关的肺炎（CIP）。CIP发病率保持较高，预计随着ICIS的治疗指示扩展以涵盖更广泛的恶性肿瘤。由于其发病机理和严重程度的个体差异很大，因此CIP的诊断和治疗很困难，严重的CIP通常会导致患者的预后不良。本综述总结了有关CIP的发病率，风险因素，预测生物标志物，诊断和治疗的临床研究状态，我们解决了预防和准确预测CIP的未来方向。
实体肿瘤的免疫治疗：治疗的安全性
免疫检查点抑制剂 (ICI) 免疫疗法已被证明可以提高实体肿瘤患者的生存率，例如：黑色素瘤、肾癌、非小细胞肺癌、皮肤癌或头颈癌。然而，观察到一种特殊类型的 ICI 毒性，即与自身免疫相关的不同器官的非感染性炎症，称为免疫相关不良事件 (irAE)。这种非感染性炎症可能影响内分泌系统、胃肠道、心脏、皮肤和神经系统。肺部也经常受到影响，这种情况被称为检查点抑制剂肺炎。ICI 的毒性根据临床病程分为 1 至 5 级，5 级为致命并发症。皮质类固醇是首选治疗方法，通常具有良好的疗效。在某些困难情况下，需要升级免疫抑制。应在所有专业的临床医生、护士、患者及其家属中推广对 irAE 的了解。本综述旨在介绍各种 irAE：临床体征和症状、鉴别诊断、诊断程序和治疗。数据由我们自己的临床观察支持。
实体肿瘤的免疫治疗：治疗的安全性
免疫检查点抑制剂 (ICI) 免疫疗法已被证明可以提高实体肿瘤患者的生存率，例如：黑色素瘤、肾癌、非小细胞肺癌、皮肤癌或头颈癌。然而，观察到一种特殊类型的 ICI 毒性，即与自身免疫相关的不同器官的非感染性炎症，称为免疫相关不良事件 (irAE)。这种非感染性炎症可能影响内分泌系统、胃肠道、心脏、皮肤和神经系统。肺部也经常受到影响，这种情况被称为检查点抑制剂肺炎。ICI 的毒性根据临床病程分为 1 至 5 级，5 级为致命并发症。皮质类固醇是首选治疗方法，通常具有良好的疗效。在某些困难情况下，需要升级免疫抑制。应在所有专业的临床医生、护士、患者及其家属中推广对 irAE 的了解。本综述旨在介绍各种 irAE：临床体征和症状、鉴别诊断、诊断程序和治疗。数据由我们自己的临床观察支持。
免疫检查点抑制剂和癌症 -
免疫检查点抑制剂（ICI）的出现是癌症治疗剂的para digm转移。ICIS靶标细胞死亡蛋白1（PD-1）或其配体（PD-L1）或细胞毒性T-Lym恐惧细胞相关蛋白4（CTLA-4）防止肿瘤免疫逃避。1,9美国食品药品管理局和欧洲药品局均批准了2011年的第一个ICI ipilimumab。10 ICI现在被广泛用于治疗肺癌，黑色素瘤，肾细胞癌，头颈癌和结直肠癌亚群。9,11对这些随机IZED对照试验（RCT）的荟萃分析发现，较低的1.1％[95％置信区间（CI）0.5-2.1] ATE的风险和中等2.7％（95％CI 1.8-4.4.0）的VTE风险。12个相似的速率（VTE率：黑色素瘤的1.5％，肺癌的1.9％）也通过对RCT进行的另一项荟萃分析以及对ICI在黑色素瘤和肺癌患有ICI使用的前瞻性研究表明。13
ALK肽疫苗接种恢复ALK
使用ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKIS）治疗的肿瘤性淋巴瘤激酶（ALK）重新培养的非小细胞肺癌（NSCLC），但缺乏免疫检查点抑制剂（ICIS）的活性知之甚少。在这里，我们鉴定了免疫原性的ALK肽，以表明ICIS诱导了对aNK中Alk+肿瘤的排斥反应，而不是在肺中。单肽疫苗接种恢复了ALK特异性CD8+ T细胞的启动，根除肺肿瘤与ALK TKIS结合使用，并防止了将肿瘤转移到大脑的转移性。ALK+ NSCLC对ICI的反应不佳是由于针对ALK抗原的CD8+ T细胞启动无效，并且通过特定的疫苗接种而避免了。最后，我们确定了由HLA-A*02：01和HLA-B*07：02分子显示的人类ALK肽。这些肽在HLA-转基因小鼠中是免疫原性的，并被NSCLC个体的CD8+ T细胞识别，为开发临床疫苗以治疗ALK+ NSCLC铺平了道路。
免疫检查点抑制剂相关风湿病并发症：风湿病学家和肿瘤学家之间的合作
摘要：在癌症中，免疫检查点抑制剂 (ICI) 可提高患者的生存率，但可能导致严重的免疫相关不良事件 (irAE)。风湿性 irAE 是一种独特的疾病，由于其症状不明确且是住院的罕见原因，因此在现实生活中比在临床试验报告中更常见。本综述重点介绍风湿性 irAE 的跨学科管理方法，包括肿瘤学家、风湿病学家和免疫学家之间的合作。我们讨论了风湿性 irAE 的免疫学背景，以及它们独特的临床特征、与其他 irAE 的区别以及治疗策略。重要的是，类固醇不是治疗的基础，非甾体抗炎药应与其他抗风湿药物一起作为一线用药。我们还讨论了患有风湿性自身免疫性疾病的患者是否可以接受 ICI，以及抗风湿药物如何干扰 ICI。有趣的是，将 ICI 与免疫抑制剂（尤其是肿瘤坏死因子 α 和白细胞介素 6 抑制剂）结合使用具有临床前理论依据。无论数据如何，管理 irAE 的主要手段是肿瘤学家和其他医学专业的跨学科合作。
靶向PD-1/PD-L1治疗人淋巴瘤的免疫检查点抑制剂
非霍奇金淋巴瘤（NHLS）包括在分化的各个阶段由B细胞，T细胞和天然杀伤（NK）细胞引起的各种恶性肿瘤。相反，经典的霍奇金淋巴瘤（CHLS）主要具有反应性免疫细胞背景的芦苇 - 西堡细胞（RSC）。免疫调节途径，尤其是PD-1/PD-L1轴，在NHL和CHLS的肿瘤免疫逃避中起关键作用。在淋巴瘤谱中观察到PD-1和PD-L1的表达升高，影响预后和治疗反应。 在治疗上，靶向PD-1/PD-L1的免疫检查点抑制剂（ICI）彻底改变了淋巴瘤的管理，尤其是在复发/难治性病例中。 nivolumab和pembrolizumab等在各种B细胞淋巴瘤中都表现出了效率，在CHL中取得了令人鼓舞的结果。 结合ICI与常规化学疗法或靶向药物的组合策略显示出增强的效率，并且正在广泛探索。 在这篇综述中，我们讨论了NHL和CHL肿瘤微环境的最重要特征，以ICIS解决治疗方法，并尝试概述未来的观点。在淋巴瘤谱中观察到PD-1和PD-L1的表达升高，影响预后和治疗反应。在治疗上，靶向PD-1/PD-L1的免疫检查点抑制剂（ICI）彻底改变了淋巴瘤的管理，尤其是在复发/难治性病例中。nivolumab和pembrolizumab等在各种B细胞淋巴瘤中都表现出了效率，在CHL中取得了令人鼓舞的结果。结合ICI与常规化学疗法或靶向药物的组合策略显示出增强的效率，并且正在广泛探索。在这篇综述中，我们讨论了NHL和CHL肿瘤微环境的最重要特征，以ICIS解决治疗方法，并尝试概述未来的观点。
靶向PD-1/PD-L1治疗人淋巴瘤的免疫检查点抑制剂
非霍奇金淋巴瘤（NHLS）包括在分化的各个阶段由B细胞，T细胞和天然杀伤（NK）细胞引起的各种恶性肿瘤。相反，经典的霍奇金淋巴瘤（CHLS）主要具有反应性免疫细胞背景的芦苇 - 西堡细胞（RSC）。免疫调节途径，尤其是PD-1/PD-L1轴，在NHL和CHLS的肿瘤免疫逃避中起关键作用。在淋巴瘤谱中观察到PD-1和PD-L1的表达升高，影响预后和治疗反应。 在治疗上，靶向PD-1/PD-L1的免疫检查点抑制剂（ICI）彻底改变了淋巴瘤的管理，尤其是在复发/难治性病例中。 nivolumab和pembrolizumab等在各种B细胞淋巴瘤中都表现出了效率，在CHL中取得了令人鼓舞的结果。 结合ICI与常规化学疗法或靶向药物的组合策略显示出增强的效率，并且正在广泛探索。 在这篇综述中，我们讨论了NHL和CHL肿瘤微环境的最重要特征，以ICIS解决治疗方法，并尝试概述未来的观点。在淋巴瘤谱中观察到PD-1和PD-L1的表达升高，影响预后和治疗反应。在治疗上，靶向PD-1/PD-L1的免疫检查点抑制剂（ICI）彻底改变了淋巴瘤的管理，尤其是在复发/难治性病例中。nivolumab和pembrolizumab等在各种B细胞淋巴瘤中都表现出了效率，在CHL中取得了令人鼓舞的结果。结合ICI与常规化学疗法或靶向药物的组合策略显示出增强的效率，并且正在广泛探索。在这篇综述中，我们讨论了NHL和CHL肿瘤微环境的最重要特征，以ICIS解决治疗方法，并尝试概述未来的观点。
免疫检查点抑制剂相关性心肌炎
在过去的几十年里，免疫疗法彻底改变了癌症治疗，成为继手术、放疗和化疗之后的第四种抗肿瘤治疗方式（ 1 ）。作为癌症免疫治疗的前沿，免疫检查点抑制剂 (ICI) 已在多种肿瘤类型中取得了重大临床突破并延长了生存率 ( 2 )。ICI 是抗肿瘤免疫单克隆抗体的关键负调节剂，可阻断免疫检查点蛋白，包括程序性细胞死亡蛋白 1 (PD-1)、程序性死亡配体 1 (PD-L1)、细胞毒性 T 淋巴细胞抗原 4 (CTLA- 4) 和淋巴细胞活化基因 3 (LAG-3) ( 3 )。大约 50% 的癌症患者适合接受 ICI 治疗，并且更多患者获得了长期临床反应 ( 4 )。截至 2023 年 5 月，美国食品药品监督管理局已批准 11 种 ICI 上市（表 1）。每年临床试验数量的增加反映了 ICI 在癌症治疗中的重要性 (5)。鉴于 ICI 可以抑制 T 细胞并激活免疫反应，它们可以在任何器官中引起免疫相关不良事件 (irAE) (6)。虽然任何器官系统都可能与 ICI 相关的 irAE 有关，但 ICI 相关性心肌炎是一种罕见且往往致命的不良事件 (7)。其他心血管毒性包括血管炎、心包炎和心律失常 (8)。及时诊断和正确治疗心血管 irAE，尤其是 ICI 相关性心肌炎，在临床上具有挑战性 (9)。虽然并不常见（<1% 的癌症患者接受 ICI 治疗）（10,11），但由于筛查标准不一致和症状不特异性，ICI 相关性心肌炎的发病率可能被低估。临床中，心血管irAEs偶见，这种观点可能与对该疾病的认识不足及未能识别早期症状有关（12）。但回顾性研究显示，ICI相关性心肌炎死亡率较高，约为20%-50%（11,13）。ICI相关性心肌炎发病率和死亡率不一致反映出尚未满足的临床需求，因此，了解ICI相关性心肌炎的确切发病机制和掌握更多的临床信息对于及时诊断和治疗至关重要。近期，一些针对ICI相关性心肌炎诊治的权威建议已专门制定，如2022年ESC心脏肿瘤学指南（14）、癌症治疗中的心肌炎（15）。此外，ICI相关心肌炎的处理可参见美国临床肿瘤学会发布的《免疫检查点抑制剂治疗患者免疫相关不良事件指南》（16）。但目前尚无前瞻性试验关注ICI相关心肌炎