耐药性是抗击癌症的主要障碍之一,根据美国疾病控制中心的数据(https://wisqars.cdc.gov/data/lcd/home),2001 年至 2020 年期间,癌症是美国全因、全年龄段人类死亡的第二大致病因素。在过去的 20 年中,深入的研究通过阐明肿瘤间和肿瘤内异质性(Dagogo-Jack & Shaw 2018)、肿瘤微环境 (TME)(Binnewies 等人 2018)、上皮-间质转化 (EMT) 过程(Yang 等人 2020)、多种药物外排的全谱(Robey 等人 2018)、代谢重编程(Tan 等人 2022)、表观遗传重编程(Cheng 等人 2019)、衰老(Wang 等人 2022)和免疫逃避(Thelen 等人 2021)的关键分子细节,极大地更新了癌症作为一种疾病的身份。在此期间,检测方面的关键里程碑(Fitzgerald 等人 2022)
抽象的背景药理学自噬增强构成了预防或治疗大多数主要年龄相关疾病的临床上验证的策略。在此考虑的驱动下,我们在机器人化的荧光显微镜平台上对65,000种不同化合物进行了高含量/高吞吐量屏幕,以识别新型的自噬诱导剂。结果,我们报告了picropodophophlilin(PPP)作为自噬通量的有效诱导剂的发现,该诱导剂是在靶向上的作用,是胰岛素样生长因子-1受体(IGF1R)的酪氨酸激酶活性的抑制剂。因此,PPP失去了其在缺乏IGF1R或表达组成性活跃的Akt丝氨酸/苏氨酸激酶1(AKT1)突变体的细胞中的自噬刺激活性。使用对癌症的小鼠施用,PPP通过免疫原性细胞毒剂和程序性细胞死亡1(PDCD1(PDCD1,pd-1)的结合,提高了化学免疫疗法的治疗功效。当肿瘤对PPP不敏感或自噬不足时,这些PPP效应就会丧失。与化学疗法结合使用,PPP通过细胞毒性T淋巴细胞增强了肿瘤的浸润,同时还原了调节性T细胞。在人类三阴性乳腺癌患者中,IGF1R的激活磷酸化与抑制自噬相关,局部免疫力不利,预后不良。总结结论,这些结果表明,IGF1R可能构成一个新型且可吸毒的治疗靶标,用于与化学疗法结合进行癌症治疗。
内源性豚鼠IGF1(GPIGF1)。A.在男性胎儿的胎盘中,与假治疗的对照组和MNR组相比,MNR + IGF1直接组中的HIGF1水平升高。在女性胎儿的胎盘中,与假治疗对照组和MNR组相比,MNR + IGF1间接组的HIGF1水平升高。由于此数据是存在/不存在数据,与假治疗对照相比,男性胎儿的假治疗的MNR胎盘中的内源性GPIGF1较低。 MNR + IGF1组中的GPIGF1水平与对照相当。C.在雌性胎儿的胎盘中,对照,MNR或MNR + IGF1之间的内源性GPIGF1没有差异。对照:n = 6个大坝(8个雌性和11个雄性胎儿),MNR:n = 6大坝(5个雌性和11个男性胎儿),MNR + IGF1:n = 5大坝(6个女性和10个男性胎儿)。数据是估计的边际平均值±95%置信区间。p值使用Bonferroni事后分析的通用估计方程计算得出。*P≤0.05; **p≤0.01192
图1。产妇营养限制(MNR)和重复的纳米粒子介导的IGF1递送(MNR + IGF1)对质粒特异性人IGF1(HIGF1)和内源性几内亚PIG IGF1(GPIGF1)的影响(GPIGF1)。A. HIGF1 mRNA存在于直接注射和间接暴露于用HigF1纳米颗粒处理的大坝的胎盘,尽管间接暴露的胎盘较少。b。与假治疗对照相比,在假处理的男性胎儿的MNR胎盘中,内源性GPIGF1较低。 MNR + IGF1组中的GPIGF1水平与对照相当。c。在雌性胎儿的胎盘中,对照,MNR或MNR + IGF1之间的内源性GPIGF1没有差异。对照(+假治疗):n = 6个大坝(8个雌性和11个男性胎儿),MNR(+假治疗):n = 6个大坝(5个女性和11个雄性胎儿),MNR+ IGF1:N = 5大坝(6个雌性和10个雄性胎儿)。数据是估计的边际平均值±95%置信区间。p值使用Bonferroni事后分析的通用估计方程计算得出。*P≤0.05; **p≤0.01240
所有怀孕的大约10%受胎儿生长限制(FGR)的影响。FGR的主要病因是胎盘不足:胎盘不提供适当量的营养素和氧气。目前尚无FGR或胎盘功能不全的治疗方法。由于胎盘在FGR中的关键作用并为胎儿提供营养,因此为治疗性干预提供了绝佳的目标。使用豚鼠孕妇营养限制模型和重复的胎盘纳米粒子介导的IGF1处理,胎盘IGF1信号传导和养分传输途径的表征以了解FGR和治疗的变化。这项研究阐明了反复的胎盘纳米粒子介导的IGF1治疗导致胎儿生长的信号传导机制。总体而言,这项研究导致FGR和治疗组的胎盘内性别特异性激酶信号传导和营养转运蛋白变化。与我们先前使用此治疗的研究相结合,我们证明了这种治疗方法的基本分子信号传导,并概括了该疗法以实现未来人类翻译的合理性。
1儿科部,国家自动输入疾病和淀粉样变性中心,陶器,瓦里斯医院,凡尔赛医院,法国凡尔赛医院,2个小儿风湿病学系国家自动疾病疾病和疗程疾病疗法,司法部,chu du kremlin beriq uever sickic scipsive scricem,sickick. Kremlin Bic ˆ etre, France, 3 Pediatric Nephrology, Rheumatology, Dermatology, HFME, Hospices Civils de Lyon, National Referee Centre RAISE, & INSERM U1111, Université de Lyon, Lyon, France, 4 Department of Internal Medicine, National Reference Center for Auto-In fl ammatory Diseases and Amyloidosis, CEREMAIA, Tenon Hospital, AP-HP, Sorbonne University, Paris, France, 5 Department of Pediatrics, H ˆ opital Arnaud de Villeneuve, CHRU Montpellier, Montpellier, France, 6 Department of Pediatrics, CHU de Grenoble, Grenoble, France, 7 Department of Pediatrics, H ˆ opital des Enfants, CHRU Bordeaux, Bordeaux, France, 8 Direction de La Recherche Clinique et de L '创新(DRCI)凡尔赛医院,凡尔赛,法国,9UnitéRomanded'Immuno-RhumatologiePédiatrique,Chuv,卢桑大学,洛桑,瑞士洛桑
4。Osuka S等。 :IGF1受体信号传导调节神经胶质瘤干细胞中的适应性辐射保护。Osuka S等。:IGF1受体信号传导调节神经胶质瘤干细胞中的适应性辐射保护。
•MA,XDEM和YJ开发了概念并设计了实验。•MA,NP,MD,DH,NF和JP进行了实验。•GN准备了最终手稿。摘要:CAR T细胞产生的传统方法涉及长时间的离体培养时间,这可能导致关键的幼稚T细胞亚群减少。此外,传统的汽车T细胞疗法制造过程可以延长患者的时间并有助于疾病的进展。在这项研究中,我们描述了一种创新和自动化的24小时汽车T制造工艺,该工艺产生了更高比例的幼稚/干细胞,例如T细胞增加了细胞毒性活性和细胞因子释放。数据支持在诊所中实施这种简化的制造过程的可行性。这种方法还具有增强汽车治疗功效并提高患者获得治疗的潜力。关键字:汽车T细胞,CAR T细胞制造,CAR T细胞工作流程,自动化简介:嵌合抗原受体工程T细胞(CAR T)代表了癌症治疗领域的显着突破。1,2,3虽然这是治疗这些原本致命癌症的主要进步,但大约30-40%的B细胞恶性肿瘤患者在使用CAR T细胞治疗后长期缓解了长期缓解,突显了需要开发更有效的治疗方法。4,5,6此外,最近的研究报告说,参加CD19靶向的CAR T细胞疗法的B细胞急性淋巴细胞白血病(B-ALL)患者由于在(内部疾病和CAR T Infusifus Orfusion或制造失败之间的疾病进展)而无法接受这些治疗。7,8,9制造CAR T细胞的传统方法涉及长期的离体培养时间,跨越7至14天,这可能导致重要的T细胞子集的减少,例如幼稚和T记忆干细胞。传统处理CAR T细胞的最终产物通常具有高度分化的T细胞的富集群体。研究表明,可以自我更新和重构不同的T细胞子集的T记忆干细胞(TSCM)对于长期抗肿瘤功效至关重要。5、6、7、8、10、11此外,一些最近的临床前研究表明,当没有事先的离体激活和扩张,或者是从Naive/TSCM前体细胞池中选择的情况下,CAR T细胞针对白血病的有效性增强。很重要的是,经历阳性临床结果的慢性淋巴细胞性白血病(CLL)患者在其白细胞术材料中表现出较高的天真和TSCM细胞。12,13,14,15
(未通过同行评审认证)是作者/资助者。保留所有权利。未经许可就不允许重复使用。此预印本版的版权持有人于2023年10月12日发布。 https://doi.org/10.1101/2023.08.21.554147 doi:Biorxiv Preprint
摘要:胎盘发育涉及孕产妇信号事件,这是猫科生殖的一个不足研究的主题。很少有内皮chiorchoriochorial胎盘的研究处理类似胰岛素样生长因子(IGF),这是主要的发育调节剂之一。虽然已经报道了IGF和1型IGF受体(IGF1R)的胎盘表达在母狗中,但有关皇后区IGF系统的数据仅限于子宫组织。这项研究旨在检测胎儿和母体胎盘结构中的IGF1,IGF2和IGF1R。根据胎龄(g1:≤43d.p.c; g2:≥44d.p.c)将23个胎盘的样品分为两组之一,并通过间接免疫组织化处理。用所有抗体的标记在早期胎盘的子宫内膜腺比晚期的腺更强。母体内皮中等到强烈的标记,子宫内膜的强度降低,而相反的情况发生在迷宫中。细胞增生细胞比合胞蛋白细胞细胞更强烈地标记。IGF1和IGF1R阳性细胞在后来的胎盘的决结中更丰富。这些结果支持IGF系统在猫的妊娠和发育过程中起着核心作用。据我们所知,这是第一份记录猫胎胎胎儿区域中免疫组织化学IGFS/IGF1R检测的报告。
