XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search SystemINCITE
改变激励措施以加速儿童癌症药物研发
摘要背景：需要更有效的激励措施来促进儿科肿瘤药物开发，使其摆脱对成人药物开发的依赖。尽管目前欧洲和北美的立法旨在促进儿科和罕见病药物开发，但患有癌症的儿童和青少年并没有从这些举措中受益，癌症仍然是 1 岁以上儿童死亡的首要原因。儿童癌症药物开发仍然取决于成人癌症适应症及其潜在市场。在欧洲执行儿科研究计划 (PIP) 和在美国执行初始儿科研究计划 (iPSP) 所需的投资与潜在的经济回报之间的平衡，还不足以吸引制药行业开发针对儿童癌症等罕见适应症的药物。方法：我们建议改变欧洲儿科药品法规 (PMR) 和孤儿药品法规 (目前均在审查中) 中奖励的时间和性质，这将推动儿科肿瘤学研究的早期启动，并为专门针对儿童适应症的药物开发提供激励。结果：我们建议修改 PMR，以确保作用机制驱动的强制性 PIP，并将激励措施重组为分步和渐进的方法。应在 PIP 或 iPSP 中定义中期和最终可交付成果，每个成果在完成后都会获得奖励。一个关键的变化是引入中期可交付成果，要求提供儿科数据，以指导是否将药物推进到儿科疗效试验的通过/不通过决策。结论：此外，为了解决当前框架中完全缺乏促进儿科特定癌症药物开发的激励措施的关键差距，我们建议在孤儿药法规中引入早期奖励
改变激励措施以加速儿童癌症药物研发
摘要背景：需要更有效的激励措施来促进儿科肿瘤药物开发，使其摆脱对成人药物开发的依赖。尽管目前欧洲和北美的立法旨在促进儿科和罕见病药物开发，但患有癌症的儿童和青少年并没有从这些举措中受益，癌症仍然是 1 岁以上儿童死亡的首要原因。儿童癌症药物开发仍然取决于成人癌症适应症及其潜在市场。在欧洲执行儿科研究计划 (PIP) 和在美国执行初始儿科研究计划 (iPSP) 所需的投资与潜在的经济回报之间的平衡，还不足以吸引制药行业开发针对儿童癌症等罕见适应症的药物。方法：我们建议改变欧洲儿科药品法规 (PMR) 和孤儿药品法规 (目前均在审查中) 中奖励的时间和性质，这将推动儿科肿瘤学研究的早期启动，并为专门针对儿童适应症的药物开发提供激励。结果：我们建议修改 PMR，以确保作用机制驱动的强制性 PIP，并将激励措施重组为分步和渐进的方法。应在 PIP 或 iPSP 中定义中期和最终可交付成果，每个成果在完成后都会获得奖励。一个关键的变化是引入中期可交付成果，要求提供儿科数据，以指导是否将药物推进到儿科疗效试验的通过/不通过决策。结论：此外，为了解决当前框架中完全缺乏促进儿科特定癌症药物开发的激励措施的关键差距，我们建议在孤儿药法规中引入早期奖励
糖基化的代谢和分子特征......
从近几十年来尖端基因技术的出现将突变归因于癌症，到重新研究癌症内在代谢转变的古老理论（瓦伯格糖酵解），对转移性癌症精准灵丹妙药的探索仍在继续。本综述概述了晚期糖基化终产物 (AGE)-AGE 受体 (RAGE) 通路驱动的复杂致癌线索，从肿瘤细胞对代谢（糖酵解）的依赖开始，发展为恶性肿瘤的转移性出现。转移、化学抗性和癌症复发中强烈的 AGE-RAGE 共存会不利地刺激疾病进展和患者死亡。在癌症代谢和转移转变的结合处，是“糖酵解”产生的 AGE 和 AGE 激活的 RAGE，引发异常的分子通路，最终导致侵袭性恶性肿瘤。作为代谢叛乱的副产物，AGE 会改变代谢组、表观基因组和微生物组，此外还会胁迫细胞内、细胞间和细胞外微环境，从而有利于上皮间质转化 (EMT) 等致癌事件的发生。AGE-RAGE 协同引发 ATP 激增以获得过剩能量，引发自噬以逃避凋亡和产生化学抗性，引发胰岛素样生长因子 1 (IGF-1) 以引发元炎症和血管生成，引发高迁移率族蛋白 1 (HMGB1) 以引发免疫耐受，引发 S100 蛋白以引发转移，引发 p53 蛋白衰减以抑制肿瘤。据报道，AGE 在乳腺癌、前列腺癌、结肠癌和胰腺癌等侵袭性癌症中含量明显高于健康癌症患者，晚期癌症患者中含量高于局限性癌症患者。因此，可以提倡研究个体特有的 AGE、可溶性 RAGE 和 AGE 激活的 RAGE，将其作为诊断、预后和治疗目的的生物标记，以预测糖尿病、肥胖症、代谢综合征患者以及普通人群的癌症风险，监测癌症患者的预后和转移，并估计癌症幸存者的并发症。此外，关于癌症患者外源性（饮食）和内源性（内部形成）AGE 的临床报告以及涉及癌症中 AGE-RAGE 轴的当代临床试验具有治疗诊断意义。
TLR4 和 SARS-CoV-2 的相互作用 - Espace INRS。
摘要：2019 年末出现的 COVID-19 病原体严重急性呼吸道综合征冠状病毒 2 (SARS-CoV-2) 给全球社会经济结构造成了深刻而前所未有的破坏，对全球数百万人的生活产生了负面影响。严重 COVID-19 的典型特征是由于先天免疫细胞异常释放细胞因子（细胞因子风暴）而导致的过度炎症。最近的研究表明，SARS-CoV-2 通过其刺突 (S) 蛋白可以通过 Toll 样受体 (TLR)，特别是 TLR4 激活人体的先天免疫细胞。计算机研究表明 S 蛋白与 TLR4 具有高亲和力结合，从而触发下游信号传导过程，导致促炎细胞因子释放。与其他 TLR（如 TLR2）相比，TLR4 在启动和维持与严重 COVID-19 相关的炎症反应中起着更重要的作用。此外，病毒与靶细胞之间的相互作用可以增强 TLR4 的细胞表达，使细胞更容易受到病毒相互作用和随后的炎症的影响。病毒进入后 TLR4 表达的增加会形成一个反馈回路，其中升高的 TLR4 水平会导致炎症反应增强，从而加剧疾病的严重程度。此外，TLR4 对炎症通路的强效激活使其有别于其他 TLR，凸显了其在 COVID-19 发病机制中的关键作用。在这篇综述中，我们彻底探讨了 SARS-CoV-2 用于引发炎症的多种调节信号通路。我们特别关注 TLR4 激活与其他 TLR 相比的关键影响，强调 TLR4 与病毒 S 蛋白的相互作用如何加剧 COVID-19 的严重程度。通过深入研究 TLR4 介导的炎症机制，我们旨在揭示可能减轻严重 COVID-19 造成的炎症损伤的潜在治疗靶点。了解 TLR4 在 SARS-CoV-2 感染中的独特作用，可以为特异性抑制该受体活性的新型治疗策略铺平道路，从而减轻总体疾病负担并改善患者预后。关键词：SARS-CoV-2、细胞因子风暴、Toll 样受体 4、过度炎症、ACE2 受体、先天免疫
宏观经济失衡程序、欧盟经济改革和政策进展
欧盟宏观经济失衡程序、经济改革和政策进展 1 Jean-Charles Bricongne 2,3,4 , Nuria Mata Garcia 5 和 Alessandro Turrini 6 摘要 每年，欧盟委员会都会在宏观经济失衡程序 (MIP) 中审查成员国的经济状况，决定是否启动深入审查 (IDR)，并将各国分为几类，从“无失衡”到“过度失衡”。然后，欧盟委员会发布一些“具体国家建议”(CSR)，详细说明为应对挑战和失衡而采取的经济措施。这一程序在世界上几乎没有类似的程序，在这种情况下，可以提出一个问题，即 MIP 程序产生的压力能在多大程度上促使成员国实施改革。研究发现，无论使用何种回归和何种控制措施，MIP 分类带来的压力都与更多的进展相关。此外，如果控制变量的系数并不总是取决于回归，那么它们的符号也是预期的：困难或政治/社会敏感的建议与进展较少有关，尤其是在结构改革和公共财政领域。至于政治因素，当任期即将结束时，进展相对不那么重要，而对于新当选的政府则不然。关键词：结构改革；宏观经济失衡程序；宏观经济监督；政策进展；国际经济协调。JEL 代码：E61，F42。1 本文表达的观点是作者的观点，而不是他们所属机构的观点。 2 欧盟委员会，办公室：CHAR 13-146 / B-1049 布鲁塞尔（比利时），Rue de la Loi/Wetstraat 170。电子邮件：jean-charles.bricongne@banque-france.fr 3 国际经济与合作局副主任，法国银行，rue Croix des Petits Champs, 75001 Paris, France 4 图尔大学实验室奥尔良经济学系 (LEO) 和 LIEPP（巴黎政治学院跨学科评估实验室）。 5 欧盟委员会 / B-1049 布鲁塞尔（比利时），Rue de la Loi/Wetstraat 170。 6 欧盟委员会，宏观经济失衡和调整股负责人，办公室：CHAR 13-173 / B-1049 布鲁塞尔（比利时），Rue de la Loi/Wetstraat 170。 电子邮件：Alessandro.TURRINI@ec.europa.eu
网络安全意识-IJRPR
数字变形的不可驱动的推进使人类在超连续性的复杂晶格中毫不远，将网络安全传播到不变的紧急性，而不是选择性的预先授权。随着技术增强在渐近轨迹上的转移，串联的网络恶性造成的肥大伴有肥大，从而引起了对抗性进化的不断升级的辩证法。这种不断突变的网络稳定性强调了认识论重新校准对预防性，启发式适应性网络安全架构的典型紧急性。在现代数字生态系统的迷宫般广泛内，网络脆弱的无处不在，超越了戏剧性的描绘，因此需要对前卫网络城市城市城市道路的敏锐融合。Neoteric网络拮抗剂资本利用了系统性的空白，人为敏感性和算法近视，以策划灾难性的入侵。由此产生的漩涡远远超出了金钱的屈服，封装了智力主权征服，制度性无知和地缘战略性不稳定。网络安全认知的核不仅限于认知的认可，而是授权根深蒂固的灌输和对不可侵犯的数字预防的施法。公司实体和单个网民都必须超越古老的安全教条，朝着零信任矩阵，永久发展的身份验证基板和启发式异常检测机制迁移。强大的网络安全堡垒需要不断的过度耐等位置，随机风险预后以及出现的AI融合防御性策略的流体整合。对建筑师的网络堡垒，加密熵，机器智能的对抗性无效和分散的网络网络防御工事的多种聚合融合至关重要。网络拮抗剂，利用超自动浸润的启发式方法，不对称的社会工程载体和多态恶意软件共生，促使数字熵猖ramp。抵消这些存在的威胁需要相应地复杂的报复性模式，使人类的智慧与算法的感知协同。此外，对跨国网络安全佳能的遵守，增强了机构的弹性，确保了对抗控制论的正交堡垒。公司必须实例化强大的网络政府策略，编纂事件响应学说，并灌输网络弹性范式，以促进新兴的网络性情感现象。预期威胁侦察和自适应异常拦截的协同融合使实体能够在数字妊娠之前征服和抢先入侵。
社交媒体在激进化美国的作用
2017年5月1日（我宣誓就任总统后的第二天）是一位蒙面的肇事者悬挂着黑色的香蕉从校园周围的轻柱和公共汽车站中的黑色绳索套件。香蕉被标记为“又名”和“又名免费”，指的是Alpha Kappa Alpha Sorority，Incorporated（又名）我是我的成员的主要黑色悲伤，并参考了2016年Cincinnati Zoo杀害的Gorilla的“ Harambe Bait”。随着这种邪恶行为引起了民族关注，并被司法部作为仇恨犯罪进行了调查，我的故事一定是安德鲁·安格林（Andrew Anglin）的注意力。在2017年5月4日之前，安格林（Anglin）亲自煽动了一项协调的网络骚扰运动，以鼓励他的追随者通过挑战我来“给我一些支持话语”。换句话说，Anglin和他的许多追随者中的许多人在网上发布了我的个人信息，目的是将信息用于骚扰，跟踪和威胁我，并将其用于非法目的。他和其他人向关注者提供了直接链接到我的Facebook页面和Twitter页面，并提供了通话。由于他在白人至上主义社区中的臭名昭著，安格林的追随者注意了他的行动呼吁，并开始淹没我的社交媒体帐户，聊天室和黑暗网络，并带有种族主义和性别歧视的威胁和评论。这场“巨魔风暴”是毫不留情的，持续了几个月。这发生在各种社交媒体平台，网站和聊天室。本质上，我的名字或故事都是（或者是），白人至上主义者，新纳粹分子，他们的同情者都会发表评论，表达他们的不满，仇恨和薄薄的威胁。我在5月1日仇恨犯罪之后所经历的不仅仅是“一些卑鄙的人的卑鄙单词”，而是世界知名的新纳粹领导人在网上威胁，威胁和骚扰我的更大协调努力的一部分。我为自己的身体安全感到害怕，因为香蕉已经被校园的绞线挂在绞刑中，并担心白人至上主义者和新纳粹分子会采取他们的陈述。我不知道暴力行为每天的暴风雨用户有能力做什么，但是我知道这场巨魔风暴并不是它的用户第一次在网上拥护自己的威胁。有报道称，迪伦·屋顶（Dylann Roof）在《每日斯托姆（Daily Stormer）》网站上发布了伊曼纽尔·阿米尔（Emanuel AME）教堂枪击事件，这是南卡罗来纳州查尔斯顿的伊曼纽尔·阿米尔教堂枪击事件。我很害怕知道同一网站是针对我的。
对抗使用生成AI对国土安全的影响
执行总结数字内容伪造技术的快速发展构成了重大威胁，并对国土安全任务构成了重大风险。面部编辑和变形技术可以创造出现实的人体面孔，从而可能损害面部识别系统，从而导致未经授权的访问和身份管理中的违规行为。在视频中交换面孔的能力可能会破坏视觉验证过程的可靠性。语音克隆应用程序可以复制个人的声音，可能会对执法任务提出严重的挑战。生成人工智能（Genai）儿童性虐待材料（CSAM）正在增加。这种生成的材料是有害和非法的。诸如预防恐怖主义的任务变得复杂，因为数字内容伪造会促进动荡并促进激进化。数字内容伪造的含义扩展到确保网络空间和保护关键基础设施，例如通过设计和执行复杂的社会工程攻击。此外，他们威胁着基本任务的完整性，包括紧急和灾难管理，运输安全和海上意识。本报告提出了八个关键的技术观察和考虑因素：便利与安全：在对便利性增加的渴望下，政府身份管理系统（例如全球入境和真实ID）试图扩大用户通过Internet注册的能力。本报告评估了用于创建和传播数字内容伪造并描述其演变的技术；评估外国政府和非政府实体如何使用这些技术来武器化数字内容伪造；讨论武器化数字内容伪造的影响，并特别考虑国土安全任务；并且描述了降低风险的策略，以应对和减轻这些威胁。越来越多的Deepfake技术使用可以打败在线身份管理系统，建议谨慎，并认识到在线注册所带来的安全含义。多管齐下的缓解方法：我们目睹了生成和检测深击的方法之间的“猫与鼠标”游戏。检测高度确定性的深击将永远是一个挑战。考虑到将用于创建出于合法目的（包括电视和电影院）的Genai的量增加，这一挑战是更大的。明天的威胁：Genai技术正在改善并变得越来越广泛，这表明高度现实的欺骗性媒体的威胁只会随着技术加速的能力和可访问性而增长。AI软件：DeepFakes和创建它们的算法最终在软件中表现出来，这些软件受到网络攻击和剥削的影响。因此，许多迫在眉睫的网络安全问题会使AI和Genai风险复杂化。AI硬件和AI竞赛：将对美国对AI硬件平台的未来领导和控制。美国在这些领域的优势将受到未来市场和技术挑战的影响，例如供应链障碍和竞争，以避免使用主要供应商的筹码成本高昂。技术情报：民族国家级别的能力以现有的商业和开源AI体系结构为基础，但是由于民族国家既拥有独特的资源和独特的专有数据集来培训Genai模型，所以他们在数字内容伪造方面的未来熟练程度可能会增强。人工通用情报（AGI）里程碑：通过研究提高AGI将受益于描述用例和基准以及能量估计的框架，并将其用作成功标记或里程碑。
CAP 国家战略计划 2023-2027
法国 PSN 致力于提高行业的可持续竞争力、价值创造、农场的复原力以及粮食安全服务投入的节制性。它与为此目的部署的其他公共政策工具相结合，有助于实现绿色协议和碳中和的目标，重点是作物多样化、草地保护、作物与牲畜之间的协同作用、豆类生产、加强存在生态基础设施特别是树篱的建设以及有机农业的发展。因此，对农民的收入支持得到巩固，以在波动的背景下维持这一对许多农场的生产能力、投资和竞争力至关重要的安全网，并为尽可能多的农民提供转型投资的能力。为此，从第一支柱到第二支柱的转移率设定为7.53%，从而可以释放信贷以满足新的EAFRD需求。基本收入支持将更公平地分配给有支付权的受益人，到2026年逐步趋同达到90%（建议1）。前 52 公顷农场的再分配付款占直接付款的 10%，巩固了其效果，目前平均 UAA 为 6