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一种新型的第一类长效HIV-1 Capsid抑制剂
现在，抗逆转录病毒疗法的演变已装扮成一种由两种药物组成的方案，并且越来越倾向于取消长期肠胃外肠胃外配方，以提高治疗依从性并减少与药物每日吸收的多面个人负担。这种新方法首先是由由Insti cabotegravir和Nnrti rilpivirine组成的双重协会铺成的，其表述允许每两个月一次进行一次管理。在2022年，一种具有新型作用机理和更长的有效药物浓度持续性的新药在许多国家提供了与其他甲状腺病毒相关的耐药性HIV感染的治疗。lenacapavir是类capsid抑制作用中的第一个，它通过与帽子的结构蛋白结合而对HIV复制产生抑制作用。这种前所未有的作用机理实际上与所有先前抗逆转录病毒的动作机理不同，因为Lenacapavir会干扰多个阶段，而不是单个酶。这种结合决定了对HIV生命周期顺序步骤的一系列抑制作用，而净结果是具有令人印象深刻的内在抗逆转录病毒效力，正如通过体外研究和10天单一注射的10天单疗法临床研究所证明的那样。Lenacapavir的抗逆转录病毒活性不受影响
BCL6 受 MAPK/ELK1 轴调控并促进...
引言肺癌是全球癌症发病率和死亡率的主要原因（1）。肺癌的总体 5 年生存率仍然很低（2）。先前的分子研究已经确定了几种致癌驱动因素，并促进了由 EGFR、ALK、RET 或 ROS1 改变驱动的肺癌令人满意的治疗方法的开发（3）。然而，对于 KRAS 获得功能突变，有效的治疗方法很少，大约 25% 的肺癌病例会发生这种突变。对 KRAS 蛋白结构、动力学和信号转导的了解仍未得到满足，这在很大程度上阻碍了直接或间接针对该致癌基因的特定抑制剂的开发。选择性 KRAS 抑制剂 (KRASi) sotorasib 可与突变半胱氨酸残基形成稳定的共价键，特异性靶向 KRAS(G12C)，已获美国食品药品管理局批准，用于携带 KRAS(G12C) 突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌的二线治疗 (4)。然而，治疗期间不可避免地会出现耐药性 (5, 6)。重要的是，肺癌中其他经常突变的 KRAS 形式，如 KRAS(G12D) 和 KRAS(G12V)，仍然无法用药 (7)。靶向 KRAS 的下游效应物，如 MEK，
阿那格雷对人类诱导性多能干细胞中细胞周期进程和巨核细胞祖细胞系成熟的抑制作用
巨核细胞系通常是未成熟细胞，不能转化为成熟的巨核细胞并产生血小板。正因为如此，使用细胞系或原代细胞对巨核细胞和血小板进行的一些常规研究被证明是有问题的。在本研究中，我们使用最近从人类诱导多能干 (iPS) 细胞建立的永生化巨核细胞祖细胞系 (imMKCL) 来阐明阿那格雷抑制血小板生成的分子机制。我们按如下方式制备 imMKCL。将含有 c-MYC、BMI1 和 BCL-XL 的强力霉素诱导慢病毒载体引入 imMKCL 以临床生产人工生成的血小板。6-8 去除强力霉素后，三种过表达的转基因被关闭；细胞开始分化，血小板在大约 5-7 天内生成（图 1A）。为了增强血小板的生成，在第 0 天添加了以下化合物：芳基烃受体拮抗剂 (SR1；美国马萨诸塞州默克密理博)、ROCK 抑制剂 (Y-27632；日本东京和光) 和 KP-457 (日本东京 Kaken Pharmaceutical Co. Ltd.)。KP-457 可有效保留糖蛋白 Ib (GPIb)，也称为 CD42。如果没有它，GPIb 细胞外结构域的丢失会削弱血小板粘附细胞外基质并形成血栓的能力。9
靶向赖氨酸特异性去甲基化酶 1 可重新连接激酶网络并为白血病细胞提供激酶抑制剂治疗
大多数肿瘤类型要么对激酶抑制剂没有反应，要么产生耐药性，这通常是由于癌细胞更广泛的信号传导回路中存在补偿性促生存途径。在这里，我们发现，通过将激酶网络重塑为赋予药物敏感性的拓扑结构，可以克服培养的原代急性髓系白血病 (AML) 细胞对激酶抑制剂的内在耐药性。我们确定了几种染色质修饰酶的拮抗剂，这些拮抗剂使 AML 细胞系对激酶抑制剂敏感。其中，我们证实赖氨酸特异性脱甲基酶 (LSD1；也称为 KDM1A) 的抑制剂重新连接了 AML 细胞中的激酶信号，从而增加了激酶 MEK 的活性，并广泛抑制了其他激酶和反馈回路的活性。因此，AML 细胞系和大约一半的原代人类 AML 样本对 MEK 抑制剂曲美替尼具有敏感性。具有 KRAS 突变和 MEK 通路活性高的原代人类细胞对 LSD1 抑制剂和曲美替尼顺序治疗反应最好，而具有 NRAS 突变和 mTOR 活性高的原代人类细胞反应较差。总体而言，我们的研究揭示了 MEK 通路是 AML 中对 LSD1 抑制剂产生耐药性的机制，并展示了一种调节激酶网络回路以潜在克服对激酶抑制剂治疗耐药性的方法。
基于X- ...
摘要。对参与物质的化学组成（PM）的了解对于理解其源分布，确定有毒元素的潜在健康影响以及发展有效的空气污染策略至关重要。传统方法用于分析PM组合的方法，例如在过滤器底物上的收集和频率分析的亚分析方法，例如，感应性耦合的血浆质谱法（ICP-MS）是耗时的，并且由于多个准备型的步骤而导致的测量误差，并且易于测量误差。基于非破坏性能量分散X射线荧光（EDXRF）的新兴近实时技术提供了连续监测和源代码的优势。这项研究通过应用直接的性能评估（包括）（a）检测极限（lod），（b）对不确定来源的识别和量化，以及（c）测量和比较的识别和比较，对三分之二的卢克斯（Luxem trast）的研究结果（c）， 。 我们使用UC Davis的多元素参考材料（ME-RMS）进行校准，并在2023年春季和夏季进行了测量。 在1 h时间分离时，Ni，Cu，Zn和Pb等有毒元素的LOD低于3 ng m-3。 观察到更高的LOD的较轻元素（例如， al，si，s，k，ca）。 对高于20 ng m -3的元素浓度的扩展不确定性在5％至25％之间，浓度低于10 ng m -3，达到。 我们使用UC Davis的多元素参考材料（ME-RMS）进行校准，并在2023年春季和夏季进行了测量。 在1 h时间分离时，Ni，Cu，Zn和Pb等有毒元素的LOD低于3 ng m-3。 观察到更高的LOD的较轻元素（例如， al，si，s，k，ca）。 对高于20 ng m -3的元素浓度的扩展不确定性在5％至25％之间，浓度低于10 ng m -3，达到。我们使用UC Davis的多元素参考材料（ME-RMS）进行校准，并在2023年春季和夏季进行了测量。在1 h时间分离时，Ni，Cu，Zn和Pb等有毒元素的LOD低于3 ng m-3。观察到更高的LOD的较轻元素（例如，al，si，s，k，ca）。对高于20 ng m -3的元素浓度的扩展不确定性在5％至25％之间，浓度低于10 ng m -3，达到
通过设计为抑制剂的小分子激活 Gcn2
综合应激反应 (ISR) 是细胞保护自己免受环境应激的重要机制。ISR 的核心是一组监测应激条件的相关蛋白激酶，例如 Gcn2 (EIF2AK4) 可识别营养限制，诱导真核翻译起始因子 2 (eIF2) 的磷酸化。Gcn2 磷酸化 eIF2 可降低大部分蛋白质合成，节省能量和营养，同时优先翻译应激适应基因转录本，例如编码 Atf4 转录调节因子的转录本。虽然 Gcn2 对细胞保护免受营养应激至关重要，并且其在人类中的消耗会导致肺部疾病，但 Gcn2 还可能导致癌症进展并在慢性应激期间促进神经系统疾病。因此，已经开发出特定的 ATP 竞争性 Gcn2 蛋白激酶抑制剂。在本研究中，我们报告了一种这样的 Gcn2 抑制剂 Gcn2iB 可以激活 Gcn2，并且我们探究了这种激活发生的机制。低浓度的 Gcn2iB 会增加 eIF2 的 Gcn2 磷酸化并增强 Atf4 的表达和活性。重要的是，Gcn2iB 可以激活缺乏功能性调节域或具有某些激酶域替换的 Gcn2 突变体，这些突变体源自缺乏 Gcn2 的人类患者。其他 ATP 竞争性抑制剂也可以激活 Gcn2，尽管它们的激活机制有所不同。这些结果为 eIF2 激酶抑制剂在治疗应用中的药效学提供了警告。旨在直接激活 Gcn2 的激酶抑制剂化合物，甚至是功能丧失的变体，可以提供缓解 Gcn2 和 ISR 其他调节剂缺陷的工具。
通用量子模拟器
在过去的半个世纪中，计算机存储和程序信息的逻辑设备每2年缩小了2倍。量子计算机是小型计算机的终点，当设备变得足够小时，其行为受量子力学的控制。召开数字计算机中的信息存储在电容器上。一个未充电的电容器寄存器A 0和一个带电的电容器寄存器a 1.存储在单个旋转，光子或原子上。本身可以将一个原子视为一个很小的capitor。一个处于其基态的原子对未充电的电容器是肛门的，并且可以进行注册为0，而以激发状态的原子类似于收费的Ca-pacitor，可以将其登记为1。到目前为止，量子计算机听起来很像古典计算机；量子力学的唯一用途是在离散的旋转，光子或原子的离散状态与数字计算机的离散逻辑状态之间建立对应关系。量子系统表现出没有经典类似物的行为。特别是与经典系统不同，量子系统可以存在于不同离散状态的叠加中。普通的电容 - 可以被充电或无需充电，但不能同时使用：经典位是0或1。相比之下，其地面和激发态的量子超孔中的原子是一个量子位，从某种意义上说，它同时将0和1寄存。因此，量子计算机可以做策略计算机无法做到的事情。经典计算机通过使用诸如晶体管等非线性设备来解决问题，以在
失调的胆碱能信号传导抑制脱髓鞘后的少突胶质细胞
少突胶质细胞祖细胞（OPC）募集和少突胶质细胞分化的失调导致人类脱髓鞘疾病（如多发性硬化症（MS））中的再髓呈失败。毒蕈碱受体的缺失增强了OPC分化和再生。然而，配体依赖性信号传导与本构受体激活的作用尚不清楚。我们假设脱髓鞘后失调的乙酰胆碱（ACH）释放有助于配体介导的激活阻碍髓磷脂修复。在慢性丘陵（CPZ）诱导的脱髓鞘（雄性和雌性小鼠）之后，我们观察到ACH浓度增加了2.5倍。ACH浓度的这种增加可以归因于ACH合成或乙酰胆碱酯酶 - /丁酰胆碱酯酶（BCHE）介导的降解降低。使用胆碱乙酰基转移酶（CHAT）记者小鼠，我们识别出在Lysolecithin和CPZ脱髓鞘后增加了CHAT-GFP的表达。CHAT-GFP表达在载脂内溶血素诱导的脱髓鞘后的受伤和未受伤的轴突的子集中上调。在CPZ-甲状腺call体中，在GFAP +星形胶质细胞和轴突中观察到CHAT-GFP，这表明神经元和星形胶质细胞ACH释放的潜力。CPZ脱髓鞘后，cpz call体的BCHE表达显着降低。这种减少是由于骨髓少突胶质细胞的丧失，这是BCHE的主要来源。我们确定成熟的少突胶质细胞密度的剂量依赖性降低，对OPC募集没有影响。确定溶血石注射后配体介导的毒蕈碱信号传导的作用，我们给予了胆碱酯酶抑制剂Neostigine，以人为提高ACH。一起，这些结果支持了脱髓鞘后配体介导的毒蕈碱受体激活的功能作用，并表明ACH稳态失调直接导致MS中的再生性失败。
选择性抑制JAK3信号足以逆转脱发Areata
引言脱发Areata（AA）是一种毛囊（HF）的自身免疫性疾病，其范围从头皮上的圆形斑块到完全脱发，与巨大的心理爆发有关，与患者相关（1，2）。AA的病因尚未完全了解，但可能涉及遗传易感性和环境触发器的组合（3）。我们先前表明，细胞毒性的天然杀戮2组成员D阳性（NKG2D +），CD8 + T细胞积累在皮肤中并有助于HF破坏（4、5）。AA的发病机理还与促促炎细胞因子的过度表达有关，例如干扰素γ（IFN-γ）和共同γ链（γC）细胞因子，这些细胞因子破坏了HF免疫特权并促进细胞毒性T淋巴细胞的生存和功能。值得注意的是，这些促进性细胞因子通过其受体通过Janus激酶/信号转移器的家族和转录激活剂（JAK/STAT）发出信号。JAK/STAT途径在先天和适应性免疫以及Hema-Topoiesis中都起着至关重要的作用。jak/stat途径的不受约束的激活有助于多种自身免疫性疾病和增殖性疾病，使JAKS成为治疗此类疾病的药理操作的有吸引力的靶标（8，9）。的确，小分子JAK抑制剂（JAKI）在治疗类风湿关节炎和骨髓纤维化以及其他自身免疫性和恶性增生性疾病方面表现出临床效率（10-12）。AA的特征是JAK/STAT活性的失调，特别是γC细胞因子和IFN-γ信号传导途径（3，4）。我们的实验室最近率先使用JAK1/2抑制剂鲁唑替尼和bariticinib，以及pan-jak抑制剂Tofacitinib在人AA治疗中的使用（3，13-15）。然而，尚未研究JAK1，JAK2和JAK3抑制对AA中Ruxolitinib，Bariticinib和Tofacitinib的治疗益处的相对贡献。最近，许多JAK选择性抑制剂已进入临床试验，以治疗各种恶性肿瘤和炎症性疾病。例如，一种JAK1选择性抑制剂Incb039110在慢性斑块牛皮癣和髓纤维的II期试验中显示出效率（16，17）。JAK2选择性抑制作用 - ITOR CEP-33779似乎在全身性红斑狼疮的小鼠模型中有效（18）。fedra-tinib和parcritinib是其他JAK2选择性抑制剂，在髓增生性疾病的鼠模型以及髓样和淋巴性恶性肿瘤中表现出治疗性有效性（19，20，20）。
通过声学透明颅窗对人类大脑活动进行功能性超声成像
可视化人类大脑活动对于了解正常和异常的大脑功能至关重要。目前可用的神经活动记录方法具有高度侵入性、灵敏度低，并且不能在手术室外进行。功能性超声成像 (fUSI) 是一种新兴技术，可提供灵敏、大规模、高分辨率的神经成像；然而，fUSI 无法通过成年人头骨进行。在这里，我们使用聚合物头骨替代材料创建与 fUSI 兼容的声学窗口，以监测单个个体的成年人大脑活动。使用体外脑血管模型模拟脑血管系统和体内啮齿动物颅骨缺损模型，首先，我们通过不同厚度的聚甲基丙烯酸甲酯 (PMMA) 颅骨植入物或钛网植入物评估了 fUSI 信号强度和信噪比。我们发现，可以使用专用的 fUSI 脉冲序列通过 PMMA 植入物以高灵敏度记录大鼠大脑神经活动。然后，我们为一名在脑外伤后接受颅骨重建手术的成年患者设计了一种定制的超声透明颅窗植入物。我们表明，fUSI 可以在手术室外记录清醒人的大脑活动。在视频游戏“连点成线”任务中，我们展示了该个体任务调节皮质活动的映射和解码。在弹吉他任务中，我们绘制了其他特定于任务的皮质反应。我们的原理验证研究表明，fUSI 可用作高分辨率（200 μ m）功能成像方式，通过声学透明颅窗测量成年人的大脑活动。