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zanubrutinib：过去，现在和未来
近年来，布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂在治疗B细胞恶性肿瘤患者方面已取得了显着进步。Ibrutinib was the fi rst BTK inhibitor to be approved, and it changed the standard-of-care treatment for diseases such as chronic lymphocytic leukemia, mantle cell lymphoma, marginal zone lymphoma, and Waldenström macroglobulinemia, improving ef fi cacy outcomes and safety compared to chemotherapy.在本文中，我们回顾了Zanubrutinib（下一代BTK抑制剂）从分子设计到与患者相关的结果的发展。我们通过提供对BTK发现的见解以及缺乏这种激酶的患者的生理，遗传和分子表征以及在化学免疫疗法时代的短暂治疗景观的生理，遗传和分子表征。zanubrutinib最初是通过应用结构 - 活动策略来增强特异性峰以及酶促和药代动力学特性而开发的。临床前研究证实了Zanubrutinib与Ibrutinib相比，Zanubrutinib的更高特异性和更好的生物利用度，后者支持人类临床试验的启动。初步临床结果表明，B细胞恶性肿瘤的活性以及改进的安全性，以及临床前研究中描述的脱靶效应较少。Zanubrutinib的临床计划从那以后，随着各种血液综合疾病的持续研究，并与许多其他疗法结合使用。Zanubrutinib目前已被批准用于多个国家 /地区的各种B细胞恶性肿瘤。这个故事强调了从长凳到床边的多学科合作研究的重要性，并提供了一个示例，说明了如何确定改进的治疗方案应始终与患者护理平行的承诺。
复发性慢性淋巴细胞白血病的功能测试可指导精准医疗并绘制反应和耐药机制。指示病例
复发性慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 经过靶向疗法的序贯治疗后预后不佳，代表着日益未得到满足的医疗需求。1,2 嵌合抗原受体 T 细胞 (CAR-T) 疗法或双特异性抗体等免疫疗法在这种情况下可能有效，但临床试验之外的患者不易获得。3 对肿瘤细胞进行直接药物测试可以表明治疗的弱点，4 在侵袭性难治性血液系统恶性肿瘤的治疗决策中实施这种方法可以改善治疗。5 因此，阐明多药难治性 CLL 的治疗敏感性可能会为该患者群体提供新的治疗概念。事实上，我们证明了体外对蛋白酶体抑制的敏感性，为在接受伊布替尼、艾代拉里斯、阿仑单抗和维奈克拉/利妥昔单抗治疗后复发的 CLL 指示病例中使用超说明书用药的枸橼酸伊沙唑米布提供了基础。我们报告了使用质谱流式细胞术、流式细胞术、体外杀灭试验和药物敏感性测试对指示患者在治疗前、治疗期间和治疗后 7 个时间点采集的外周血单核细胞 (PBMC) 进行的高分辨率细胞和功能分析。我们的研究结果可能表明疾病对治疗有反应和无反应状态的分子和细胞决定因素，并强调了直接药物测试在确定复发性 CLL 的有效个性化疗法方面的临床价值。在样本采集前已获得书面知情同意。该研究得到了挪威东南部地区医学和卫生研究伦理委员会的批准。指示患者在 70 岁时被诊断出患有 CLL。该疾病表现为未突变的 IGVH、突变的 TP53 和纯合的 del(13q14)。他的治疗史如图 1A 所示。患者对依鲁替尼和艾德拉利西布不耐受，随后接受阿仑单抗治疗，病情稳定 (图 1A)。病情进展后，CLL 接受维奈克拉/利妥昔单抗治疗，患者获得完全缓解 (CR)，微小残留病 (uMRD) 无法检测 (图 1A)。此时，治疗停止 (图 1A)。停止治疗近 2.5 年后，疾病复发，并伴有严重的骨髓衰竭。再次使用维奈克拉治疗失败 (图 1A)。从患者身上采集了连续外周血样本 (图 1A)。在 T1 收集的 PBMC（伊布替尼治疗后
靶向癌症治疗
Lymphoma: Ibritumomab tiuxetan (Zevalin) , denileukin diftitox (Ontak) , brentuximab vedotin (Adcetris) , rituximab (Rituxan) , vorinostat (Zolinza) , romidepsin (Istodax) , bexarotene (Tartene) , borzotremi (Velcatremia) (Velcatremia) tyn) , ibrutinib (Imbruvica) , siltuximab (Sylvant) , idelalisib (Zydelig) , belinostat (Beleodaq) , obinutuzumab (Gazyva) , nivolumab (Opdivo) , pembrolizumab (Keytruda) , rituximab and hyaluronidase (Rhuman hydroxide) Aliqopa) , axicabtagene ciloleucel (Yescarta) , acalabrutinib (Calquence) , tisagenlecleucel (Kymriah) , venetoclax (Venclexta) , mogamulizumab-kpkc (Poteligeo) , duvelisib (Copiktra) , poltuzutinib-poladopinib (Bruxiq, Zanquiq) insa) , tazemetostat hydrobromide (Tazverik) , selinexor (Xpovio) , tafasitamab-cxix (Monjuvi) , brexucabtagene autoleucel (Tecartus) , crizotinib (Xalkori) , umbralisib tosylate (Ukoniq) , mara lisocab (Bleugene)
理由
1。除Zanubrutinib外，根据授权状态，细胞抑制剂氯氨基糖，环磷酰胺和氟达拉滨； B细胞受体抑制剂Acalabrutinib，Duvelisib，Ibrutinib和Idelalisib; Bcl-2抑制剂Venetoclax； PI3K抑制剂Duvelisib；抗CD-20抗体利妥昔单抗和糖皮质激素泼尼松酮，泼尼松和地塞米松可用于治疗复发/难治性慢性淋巴细胞性白血病。慢性淋巴细胞性白血病是一种非霍奇金淋巴瘤。因此，活性成分Bendamustine，Centarabine，阿霉素，依托泊苷，mitoxantrone，trofosfosfamide，vinblastine和vincristine也具有当前治疗指示的营销授权。一些营销授权与特定的伴随活性成分有关。
信息图表式 - 触及therapeutics in-cll and-mcl.pdf
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表征EX73565，一种有效和选择性的MALT1抑制剂，具有低药物相互作用风险且潜在的淋巴瘤潜力
图1：在（a）oci-ly3，（b）oci-ly10，（c）TMD8异种移植物模型和（d）原代人CLL细胞中，观察到单药‘565和/或与ibrutinib（ibru）的显着肿瘤生长抑制作用。（E）评估2,4的ABC-DLBCL细胞系的特征。肿瘤体积和抑制％表示为平均值（+/- SEM）。P-values determined by mixed model with either repeated measures performed on the log transformed data followed by Tukey's multiple comparison test at each time point (TMD8), or repeated measures performed on day factor followed by Dunnett's comparison test (OCI-Ly3), or two-way ANOVA with Dunnett's comparison test (OCI-Ly10; *P ≤ 0.05, **P ≤ 0.01, ****P ≤ 0.0001）。
Zanubrutinib 情况说明书
Zanubrutinib 如何发挥作用？ Zanubrutinib 与 ibrutinib 和 acalabrutinib 一样，可抑制 Bruton 酪氨酸激酶 (BTK) 的功能。BTK 是 B 细胞受体信号复合物的关键信号分子，在恶性 B 细胞的存活中起着重要作用。Zanubrutinib 可阻断刺激恶性 B 细胞不受控制地生长和分裂的信号。 临床试验数据的结果是什么？ 治疗后，WM 患者病情稳定、病情改善，甚至不幸的是病情进展的时期被称为“反应”。虽然病情改善有时通常被称为“缓解”，但首选的科学术语是“反应”。 WM 对治疗的反应和反应持续时间差异很大。目前，没有办法准确预测单个患者的反应有多好或多长。WM 的目标之一
慢性淋巴细胞白血病细胞的三维共培养模型...
慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 细胞扩散到支持性组织微环境中。为了研究白血病细胞组织保留的机制，我们开发了一个三维骨髓 (BM) 微环境，可在生物反应器内的支架内重现 CLL 和 BM 基质细胞之间的相互作用。我们的系统可以并行分析支架内保留的 CLL 细胞以及在有/无药剂的情况下释放的 CLL 细胞，分别模拟组织和循环细胞区室。只有在存在微环境元素的情况下，CLL 细胞才能保留在支架内，这些微环境元素通过直接接触下调 CLL 细胞中 HS1 细胞骨架蛋白的表达。与此一致，从患者 BM 中获得的 CLL 细胞中 HS1 的表达低于外周血中循环的 CLL 细胞。此外，我们证明，尽管存在依鲁替尼，但 HS1 失活、细胞骨架活性受损和表型更具侵袭性的 CLL 细胞更有可能保留在支架内，而依鲁替尼的动员作用主要作用于具有活性 HS1 的细胞，从而产生动态的细胞骨架活性。这种差异效应在传统的二维系统中是无法评估的，可能是单个 CLL 克隆产生独特耐药性的原因。值得注意的是，在依鲁替尼治疗期间在患者外周血中动员的 CLL 细胞表现出活化的 HS1，强调我们的模型能够可靠地反映体内情况。本文描述的三维模型适用于重现和识别关键的 CLL-BM 相互作用，为病理生理学研究和以个体化方式评估新型靶向疗法开辟了道路。
IDH1-Spezifischer抑制剂BEI AML
- 壁炉细胞淋巴细胞PHOM（MCL）的处理，具体取决于病人，患者的适应性和年龄。迄今为止，年龄较大和未受影响的患者已接受Bendamustin Plus Ritu Ximab（BR）的组合。在双盲阶段III研究回声中，Bruton Tyrosinkina sein抑制剂（BTKI）Acalabrutinib（CalQuence®）在598例MCL≥65岁的患者中作为BR的合并伴侣测试[Wang M等。右侧。2024; 8（补充1）：Abstr LB3439]。“第二代BTKI目前已被批准用于慢性淋巴白血病的行为，并且在研究中比Ibrutinib GE表现出更大的选择性。”所有研究参与者都接受了六个周期BR，然后进行了两年的利妥昔单抗维持疗法，Rando不喜欢Acalabrutinib或安慰剂至