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World File Search SystemIbrutinib
使用 Domainex 的共价片段库和基于 LC-MS 的共价片段筛选平台搜索转谷氨酰胺酶 2 (TG2) 共价抑制剂
支持共价抑制剂药物发现/设计的工具的最新进展以及奥希替尼和伊布替尼等重磅药物的成功，导致人们对“亲电试剂优先”共价药物发现的兴趣日益浓厚。通过完整蛋白质质谱 (MS) 进行共价片段筛选已被证明是一种强大的工具，KRAS(G12C) 抑制剂的发现证明了这一点 [1]。支持共价片段筛选的其他检测方法，包括通过 GSH 检测评估弹头反应性以及通过蛋白酶消化和肽图分析识别结合位点，可进一步优化命中率。共价抑制是时间依赖性的，因此效力的首选测量方法是二级速率常数 kinact/Ki，而不是 IC50。
Zanubrutinib作为首选治疗选择的兴起
简单的摘要：由于选择性提高和有利的毒性利润率，下一代Bruton的酪氨酸激酶抑制剂（BTKIS）正在替代ibrutinib，以治疗包括慢性淋巴细胞性白血病（CLL）在内的B细胞马利尼群岛（CLL）。虽然不同BTKI药物之间的效率可能相似，但毒性方面的毒性方面存在重要差异（包括较低的心血管并发症发生率），这些毒性有利于选择第二代BTKIS，例如Zanubrutinib。在国家综合癌症网络（NCCN）指南和德国CLL治疗算法中的最新信息以及食品和药物管理局（FDA）和欧洲药品局（EMA）的批准支持Zanubrutinib，这是对治疗和重新治疗/拒绝/顽固性CLL患者的首选选择。
pirtobrutinib概况
•历史：共价BTK抑制剂（Ibrutinib，acalabrutinib，Zanubrutinib）已转化了包括Waldensstrom的大细胞蛋白血症（WM）在内的B细胞癌的治疗。在中国，共价BTK抑制剂Orelelabrutinib已被批准用于治疗已复发的WM（疾病在治疗后恢复过来）或难治性（疾病尚未对治疗做出反应）。在日本，共价BTK抑制剂tirabrutinib已获得前线和复发/难治性WM治疗的批准。副作用可能导致其中断，并且对这些药物的抵抗力的发展可能会限制其有效性。第1/2阶段BRUIN临床试验评估了BTK抑制剂的高度选择性（可逆的）BTK抑制剂的pirbrutinib，患有疾病复发或难治性的B细胞癌患者。pirobrutinib是目前正在研究以治疗WM以及其他B细胞癌的非共价BTK抑制剂的主要例子。
BTK 抑制剂和/或 BCL-2 抑制剂治疗失败后的复发/难治性慢性淋巴细胞白血病
随着布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂 (BTKi) 和 B 细胞淋巴瘤 2 抑制剂 (BCL-2i) 的推出，一线和复发/难治性 (R/R) 慢性淋巴细胞白血病 (CLL)/小淋巴细胞淋巴瘤 (SLL) 的治疗前景取得了巨大进展。然而，在这个针对 CLL 的靶向治疗新时代，遗憾的是，目前还没有证据来指导这些药物的最佳使用顺序。一线用 BTKi 治疗，复发用 BCL-2i 治疗，或一线用 BCL-2i 治疗，复发时用 BTKi 治疗，是否会导致总生存期 (OS) 有任何差异，目前尚不清楚。伊布替尼 (BTKi) 于 2014 年首次推出，维奈克拉 (BCL-2i) 于 2016 年推出，目前，对于接受一种或两种靶向治疗后复发的患者，前瞻性数据和治疗方案有限。本文将概述
华氏巨球蛋白血症的新药
第一代和第二代共价 BTK 抑制剂，如伊布替尼、阿卡替尼、奥布替尼、替拉替尼和赞布替尼，在治疗新诊断和复发/难治性 WM 中发挥着重要作用，并且是基于先前多篇出版物证明这些 BTK 抑制剂在 WM 中安全性和有效性的指南导向治疗的一部分。1-5 尽管它们有效，但许多患者会出现副作用，例如心律失常、出血或风湿病症状，可能需要减少剂量或更换药物。6 此外，一些患者可能通过多种潜在途径产生耐药性，例如获得磷脂酶 C g 2 和 BTK 突变（例如 C481）。7、8 近年来，可逆性非共价 BTK 抑制剂已被开发为对早期 BTK 抑制剂产生耐药性或不耐受患者的潜在治疗选择。初步数据已证明其对 WM 有效。
治疗B细胞肿瘤的新型治疗选择
布鲁顿的酪氨酸激酶（BTK）是B细胞受体（BCR）信号通路的一部分。BCR的激活对于正常B细胞而言，它调节了增殖，分化，粘附，存活和凋亡。这种信号对于恶性B细胞也至关重要，因为其中许多均显示出BCR途径的组成型激活。ibrutinib是一种一流的BTK抑制剂，已导致了治疗B细胞恶性肿瘤的新方向。进一步的研究使得能够开发出更有效，更具选择性的BTK抑制剂，例如Zanubrutinib。这些新型药物的设计主要是为了减少不良反应，例如腹泻，心房颤动，皮疹或出血并发症。从临床研究中验证其疗效和安全性的引人注目的数据允许Zanubrutinib批准在血液学恶性肿瘤中，例如地幔细胞淋巴瘤，Waldenström的巨细胞素血症，慢性淋巴细胞性白血病和Marginal淋巴瘤。
使用化学蛋白质组学方法的抗癌天然产物的目标识别
在各种植物提取物（树皮，根，叶，种子等）中发现了几种具有药理活性的化合物。从世界各地的角落。在2006年至2013年中，发现大量生物活性成分（17 000）正在临床前试验中，并且发现许多传统药物对肿瘤和癌细胞具有很高的影响。5从天然产物或基于天然产物的衍生物的新型抗癌剂的开发已经增加了基于天然产物的衍生物的数量在过去30年中，在136中的136个衍生物数量已增加。6中很少有人表现出有希望的抗癌活性，此类例子是紫杉醇，多西他赛（乳腺癌），长黄质，长春新碱（膀胱癌和乳腺癌），Cab- Azitaxel和Romidepsin（肺癌）等。，目前可作为商业药物使用。7然而，由于多种因素（DNA修复，药物代谢，表观遗传修饰等），现有药物正在各种癌细胞中发展抗性。）。8为了减轻此问题，有持续不断的效果来带来具有高效率和选择性的新抗癌药（图1）。举例来说，在上一年中，已广泛开处方了两种重要的市售他莫昔芬和ibrutinib，但目前，他莫昔芬尚无对人类乳腺癌的抗癌活性的显着性抗癌活性，这可能是由于ER A突变（雌激素受体 - A）的耐药性而引起的。9同样，由于BTK（布鲁顿的酪氨酸激酶）的变形，伊布鲁替尼也对慢性淋巴细胞性白血病产生了分析。10目前，许多现有药物已经具有抵抗力，为了避免问题，已经使用基于目标的表型和基于探针的方法发现了许多管线候选药物。11中，通过化学蛋白质组学方法基于探针的药物设计有助于我们鉴定靶蛋白质和机制
有针对性的代理
在全球批准的摘要中，口服共价Bruton酪氨酸激酶（BTK）抑制剂Ibrutinib和Zanubrutinib用于治疗WaldenströmMacrogoglobolinemia（WM）的患者，靶向药物无疑已将其居中的焦点置于WERSCAPE WERESCAPE的中心阶段。本综述讨论了WM中的当前和新兴靶向药物的生物学和临床数据。bruton酪氨酸激酶抑制剂可在WM患者中诱导快速，深层和耐用的反应，可与化学免疫疗法相当；但是，这些方案之间没有比较研究明显的。必须与其特定的不良事件概况平衡，其较高的无反应和无进展生存率以及易于施用，并具有独特的毒性（例如，出血和心律不足）和治疗的不确定持续时间。新颖的目标剂包括Bcl2拮抗剂（例如Venetoclax和Sonrotoclax）和非共价BTK抑制剂（例如Pirtobrutinib和Nemtabrutinib）等。WM患者的治疗景观将受益于患者参与临床试验。
基于片段的共价配体发现
受最近批准用于癌症治疗的共价激酶抑制剂 (TKI) 的启发，共价探针和药物的开发经历了一场复兴，现在吸引了工业界和学术界的浓厚兴趣，包括针对 EGFR 的抑制剂：阿法替尼 (Gilotrif) 和奥希替尼 (Tagrisso) 或 BTK：阿卡替尼 (Calquence) 和伊布替尼 (Imbruvica)。1–4 与暂时靶向保守底物和/或变构结合位点的非共价小分子不同，共价抑制剂通常在效力、选择性、药代动力学和药效学方面表现出差异化的药理学，因为它们能够与靶蛋白形成不可逆的共价键。 5,6 尽管有这些优点，许多人仍然对共价抑制剂持怀疑态度，因为它们会产生能够引发特异性免疫反应和过敏/超敏反应的蛋白质加合物。7,8 从历史上看，共价药物的发现