XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search SystemInduce
DNA 损伤修复激酶 DNA-Pk 和 cGAS 协同作用，在胶质母细胞瘤中诱发癌症相关炎症
细胞浆 DNA 在被环鸟苷酸环化酶 (cGAMP) 检测到后会促进炎症反应。有研究表明，cGAS 下调是肿瘤细胞利用的一种免疫逃逸策略。在这里，我们使用了 cGAS 水平无法检测到的胶质母细胞瘤细胞来解决其他 DNA 检测途径是否可以促进促炎信号传导。我们表明 DNA-PK DNA 修复复合物 (i) 驱动不依赖于 cGAS 的 IRF 3 介导的 I 型干扰素反应，以及 (ii) 它的催化活性是 cGAS 依赖的 cGAMP 产生和最佳下游信号传导所必需的。我们进一步表明，DNA-PK 和 cGAS 之间的协同作用有利于趋化因子的表达，这些趋化因子可在胶质母细胞瘤模型中促进肿瘤微环境中的巨噬细胞募集，这一过程会损害早期肿瘤发生，但与胶质母细胞瘤患者的不良预后有关。因此，我们的研究支持 cGAS 依赖性信号是在肿瘤发生过程中获得的，并且应协同分析 cGAS 和 DNA-PK 活性以预测旨在增强肿瘤免疫原性的策略的影响。
TLR9 和 PD-L1 双重靶向释放树突状细胞以诱导持久的抗肿瘤免疫力
摘要 背景 尽管免疫检查点抑制剂已成为临床肿瘤学的突破，但这些疗法未能在相当一部分患者中产生持久的反应。这种缺乏长期疗效的原因可能是预先存在的连接先天免疫和适应性免疫的网络较差。在这里，我们提出了一种基于反义寡核苷酸 (ASO) 的策略，该策略双重靶向 Toll 样受体 9 (TLR9) 和程序性细胞死亡配体 1 (PD-L1)，旨在克服对抗 PD-L1 单克隆疗法的耐药性。方法 我们设计了一种高亲和力免疫调节 IM-TLR9：PD-L1-ASO 反义寡核苷酸（以下简称 IM-T9P1-ASO），靶向小鼠 PD-L1 信使 RNA 并激活 TLR9。然后，我们进行了体外和体内研究，以验证 IM-T9P1-ASO 在肿瘤和引流淋巴结中的活性、功效和生物学效应。我们还进行了活体成像，以研究 IM-T9P1-ASO 在肿瘤中的药代动力学。结果 IM-T9P1-ASO 疗法与 PD-L1 抗体疗法不同，可在多种小鼠癌症模型中产生持久的抗肿瘤反应。从机制上讲，IM-T9P1-ASO 激活了肿瘤相关树突状细胞 (DC) 的状态，本文称为 DC3，它们具有强大的抗肿瘤潜力但表达 PD-L1 检查点。IM-T9P1-ASO 有两个作用：它通过与 TLR9 结合触发 DC3 的扩增并下调 PD-L1，从而释放 DC3 的抗肿瘤功能。这种双重作用导致 T 细胞排斥肿瘤。 IM-T9P1-ASO 的抗肿瘤功效取决于 DC3 产生的抗肿瘤细胞因子白细胞介素 12 (IL-12) 和 DC 发育所需的转录因子 Batf3。结论通过同时靶向 TLR9 和 PD-L1，IM-T9P1-ASO 通过 DC 激活放大抗肿瘤反应，从而在小鼠中产生持续的治疗效果。通过强调小鼠和人类 DC 之间的差异和相似之处，本研究可用于为癌症患者制定类似的治疗策略。
topoisomerase 1抑制MYC驱动的癌症会促进异常的R环积累，以诱导合成致死性
摘要MYC是基因转录的中心调节剂，在人类癌症中经常失调。直接靶向MYC是挑战，另一种策略是识别MYC作为有效的癌症驱动器所需的特定蛋白质或过程，该癌症驱动器可以针对导致合成的致死性。为了识别MYC驱动的癌症中的潜在靶标，我们使用一对乳腺癌细胞系进行了基因组宽CRISPR敲除筛查，其中MYC失调是从良性转变为转化的肿瘤生长的转变。调节R环的蛋白质被鉴定为一类潜在的合成致命靶标。失调的MYC升高全球转录和一致的R环累积。拓扑异构酶1（TOP1）是DNA拓扑的R-loops的调节剂，已被验证为MYC活性较高的细胞中的脆弱性。与对照细胞相比
双囊MTORC1抑制剂在肿瘤模型中诱导凋亡细胞死亡，以多活化的MTORC1
简介PI3K/AKT/MTOR网络是一种关键的细胞内信号，该途径指导生理和病理条件下的细胞生长和代谢（1）。雷帕霉素（MTOR）进化保守的哺乳动物靶标是在哺乳动物细胞中表达的丝氨酸/苏氨酸激酶（2）。mTOR是MTORC1和MTORC2蛋白复合物中的关键蛋白（3），MTORC1调节参与蛋白质合成，基因表达，葡萄糖和脂质代谢和核苷酸生物合成的信号传导级联反应（4）。mTORC1磷酸化4E结合蛋白1（4EBP1）和S6激酶（S6K），涉及cap依赖性翻译起始和伸长的下游靶标（5）。在结节性硬化症复合物（TSC）肿瘤和多种癌症类型中发生的TSC1或TSC2的完全丧失（6-8）导致MTORC1的组成型非调节激活（9）。鉴于人类肿瘤中PI3K/AKT/MTOR信号的频繁激活，已经开发了几代MTOR抑制剂（1）。Rapalogs治疗了几种与TSC相关的肿瘤以及肾细胞癌（RCC）（10）。但是，旋转在治疗RCC，膀胱癌（BLCA），
RNAi介导的AccenH3的下调可以在洋葱中诱导体内单倍体（Allium cepa L.）
作为男性父母，事件E1，E2和E5的相对种子集效率分别为37.89％，61.82％和83.76％（表1和补充图。9）。这些发现进一步表明，Accenh3的敲低影响了种子集。差异种子集可能是在相互交叉中观察到的转基因偏置隔离变形的原因之一。我们的观察结果
TLR9 和 PD-L1 双重靶向释放树突状细胞以诱导持久的抗肿瘤免疫力
摘要 背景 尽管免疫检查点抑制剂已成为临床肿瘤学的突破，但这些疗法未能在相当一部分患者中产生持久的反应。这种缺乏长期疗效的原因可能是预先存在的连接先天免疫和适应性免疫的网络较差。在这里，我们提出了一种基于反义寡核苷酸 (ASO) 的策略，该策略双重靶向 Toll 样受体 9 (TLR9) 和程序性细胞死亡配体 1 (PD-L1)，旨在克服对抗 PD-L1 单克隆疗法的耐药性。 方法 我们设计了一种高亲和力免疫调节 IM-TLR9：PD-L1-ASO 反义寡核苷酸（以下简称 IM-T9P1-ASO），靶向小鼠 PD-L1 信使 RNA 并激活 TLR9。然后，我们进行了体外和体内研究，以验证 IM-T9P1-ASO 在肿瘤和引流淋巴结中的活性、功效和生物学效应。我们还进行了活体成像，以研究肿瘤中的 IM-T9P1- ASO 药代动力学。结果 IM-T9P1-ASO 疗法与 PD-L1 抗体疗法不同，可在多种小鼠癌症模型中产生持久的抗肿瘤反应。从机制上讲，IM-T9P1-ASO 激活了肿瘤相关树突状细胞 (DC) 的状态，本文称为 DC3，它们具有强大的抗肿瘤潜力但表达 PD-L1 检查点。IM-T9P1- ASO 有两个作用：它通过与 TLR9 结合触发 DC3 的扩增并下调 PD-L1，从而释放 DC3 的抗肿瘤功能。这种双重作用导致 T 细胞排斥肿瘤。 IM-T9P1-ASO 的抗肿瘤功效取决于 DC3 产生的抗肿瘤细胞因子白细胞介素 12 (IL-12) 和 DC 发育所需的转录因子 Batf3。结论通过同时靶向 TLR9 和 PD-L1，IM-T9P1-ASO 通过 DC 激活放大抗肿瘤反应，从而在小鼠中产生持续的治疗效果。通过强调小鼠和人类 DC 之间的差异和相似之处，本研究可用于为癌症患者制定类似的治疗策略。
监视引起反馈回路的机器学习算法的性能：因果估计是什么？
在部署了机器学习（ML）的系统后，监视其穿孔对于确保算法随着时间的推移的安全性和有效性很重要。当ML算法与其环境相互作用时，该算法会影响数据生成机制，并在评估其独立性能（称为性能的问题）时成为偏见的主要来源。尽管先前的工作已经显示了如何使用因果推理技术在表现性的情况下验证模型，但在表现性存在下如何监视模型的工作很少。与模型验证的设置不同，在哪些绩效指标上要监视的一致性要小得多。不同的监视标准会影响最终的测试统计量，可识别性所需的假设以及检测速度。当该选择进一步加上使用观察性数据与介入数据的决定时，ML部署团队将面临多种监视选项。这项工作的目的是突出设计监视策略的相对低估的复杂性以及因果推理如何在这些选项之间提供系统选择的系统框架。作为一个激励示例，我们考虑了一种基于ML的风险预测算法，用于预测计划外的再入院。将因果推理和统计过程控制中的工具汇总在一起，我们考虑了六个监视程序（三个候选监测标准和两个数据源），并在模拟研究中调查其操作特征。该案例研究的结果强调了看似简单（且显而易见的）事实，即并非所有的监视系统都是平等的，这对ML监视系统的设计和文档产生了现实世界的影响。
由胆固醇纳米斑形成的合成脂质筏诱导早期T细胞激活
此预印本版的版权持有人于2024年12月27日发布。 https://doi.org/10.1101/2023.02.22.529596 doi：Biorxiv Preprint
GW2.1基因调节晶粒性状的靶向突变，并诱导大麦的产量损失 在碳化硅上集成石墨烯和MOS2 高级材料处理系统中的传输通道 Calpain活性调节剂：抑制剂和激活剂作为潜在药物LeventeEndreDókus，Mo'Ath Yousef＆ZoltánBánócziPharmaceutics 2020， 对自动化车辆的泳道控制，反馈延迟：非线性分析和实验室实验 在介孔Niwo 4 上支持的电催化剂的设计降低了PT含量 多分散性比（PDR）及其对... 的应用 有问题的社交网络使用中的隐式认知 焊接轮廓对绝缘栅极晶体管（IGBTS）的热参数的影响 多核算方法 polycomb蛋白RYBP在小鼠胚胎干细胞的体外心脏分化过程中激活转录因子plagl1 光控制生物杂交微型机器 量子信息的费米子系统 用TiO 2和Zno 抑制Snagcu焊料合金的Sn晶须生长
谷物宽度和重量2（GW2）是一种E3-泛素连接酶编码基因，对谷物物种中谷物的大小和重量负调节。因此，建议禁用GW2基因活性以提高作物生产率。我们在这里表明，大麦GW2.1同源物的CRISPR/CAS介导的诱变会导致细长谷物的发展和蛋白质含量增加。同时，GW2.1功能的损失引起了由于尖峰数量减少和谷物设置低而引起的明显晶粒屈服不足。我们还表明，GW2.1缺乏作物产量和蛋白质含量引起的相反作用在很大程度上与培养条件无关。这些发现表明大麦GW2.1基因对于产量和晶粒性状之间的优化是必需的。总的来说，我们的数据表明，大麦中GW2.1基因活性的丧失与多效性效应相关，对生成器官的发展以及因此谷物产生产生了负面影响。我们的发现有助于更好地理解谷物的发育以及GW2.1控制大麦的定量和定性遗传改善中控制的UTI。
DNA损伤修复激酶DNA-PK和CGA协同诱导胶质母细胞瘤的炎症
胞质DNA通过环状GMP-AMP（CGAMP）合酶（CGA）检测后促进炎症反应。已经表明，CGAS下调是由肿瘤细胞制定的免疫逃生策略。在这里，我们使用了胶质母细胞瘤细胞，这些细胞显示出无法检测到的CGA水平来解决替代DNA检测途径是否可以促进促炎信号传导。我们表明，DNA-PK DNA修复复合物（i）驱动与CGAS独立的IRF 3介导的I型Intyferon响应以及（ii）（II），其催化活性是CGAS依赖性CGAMP产生和最佳下游信号所必需的。我们进一步表明，DNA-PK与CGA之间的合作有利于趋化因子的表达，这些趋化因子在胶质母细胞瘤模型中促进肿瘤微环境中巨噬细胞募集的表达，这一过程会损害早期肿瘤的发生，但与Glioblas-Toma患者的结果相关。因此，我们的研究支持CGAS依赖性signaling在肿瘤发生过程中获得，并且应协同分析CGA和DNA-PK活性，以预测旨在提高肿瘤免疫原性的策略的影响。