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抑制细胞因子风暴的仿生免疫抑制外泌体有助于缓解脓毒症
功能障碍综合征 (MODS)。[2] 在脓毒症发病机制中，炎症失调通常由 Toll 样受体 (TLR) 过度激活引发和驱动，TLR 会结合病原体相关分子模式 (PAMP) 或损伤相关分子模式 (DAMP)。[3] TLR 激活细胞内转录因子 NF- κ B，诱导促炎细胞因子（如干扰素-α、白细胞介素-6 [IL-6]、IL-8 和肿瘤坏死因子-α [TNF-α]）、促凝剂和粘附分子的产生和释放，这些因子的异常产生会引发细胞因子风暴。[4,5] 反过来，细胞因子风暴会对内皮和上皮造成不可逆的损伤以及免疫细胞衰竭，最终导致器官衰竭。 [6]因此，抑制免疫过度激活是治疗脓毒症的重要策略。流行病学调查显示，实体肿瘤患者脓毒症的发生率普遍较低，不同癌症亚型的脓毒症发生率也存在很大差异，黑色素瘤患者的脓毒症发生率尤其降低，这可能与神经内分泌肿瘤的防御机制有关。[7–9]我们的初步研究结果显示，与正常小鼠相比，实验性荷瘤动物（黑色素瘤B16-F10）
针对肿瘤微环境的碳纳米管可抑制黑色素瘤临床前模型中的转移
尽管癌症治疗取得了显著进展，但转移性疾病仍然是癌症相关死亡的主要原因。多壁碳纳米管 (MWCNT) 可以进入组织和细胞，并以仿生方式干扰细胞骨架纳米丝的动力学。这赋予它们与微管结合化疗（如 Taxol ® ）相当的内在抗肿瘤作用。在本研究中，我们的重点是探索氧化 MWCNT 在选择性靶向血管内皮生长因子受体 (VEGFR) 方面的潜力。我们的目标是评估它们通过诱导对癌症和肿瘤微环境细胞的抗增殖、抗迁移和细胞毒性作用来抑制转移性生长的有效性。我们的研究结果表明，在静脉注射靶向可生物降解的 MWCNT 后，恶性黑色素瘤肺转移显著减少 80% 以上，动物整体福利显著改善。此外，这些纳米材料与传统化疗药物 Taxol ® 的结合使抗转移效果显著提高 90%。这些结果凸显了这种联合治疗方法对抗转移性疾病的巨大潜力，并且至关重要，因为转移每年导致近 60,000 人死亡。
斑蝥素及其类似物去甲斑蝥素抑制转移诱导基因 S100A4 和 MACC1
摘要：结直肠癌 (CRC) 是全球第三大常见和第二大致命癌症。此外，转移直接导致高达 90% 的 CRC 死亡，凸显了该疾病的转移负担。S100A4 和 MACC1 等生物标志物有助于识别具有高转移风险的患者。S100A4 或 MACC1 的高表达以及在更大程度上两种生物标志物的组合是 CRC 转移和患者生存率低的预测因素。MACC1 是一种肿瘤起始和转移促进癌基因，而 S100A4 尚未被证明会启动肿瘤形成，但可以促进恶性肿瘤生长和转移形成。斑蝥素是一种从各种斑蝥物种中提取的天然药物，其去甲基化类似物去甲斑蝥素已在多项研究中被证明对不同的癌症实体（如 CRC、乳腺癌和肺癌）具有抗癌和抗转移作用。测试了天然化合物斑蝥素和去甲斑蝥素对 S100A4 和 MACC1 基因表达、癌细胞迁移、运动能力和体外菌落形成的影响。在这里，我们首次证明斑蝥素和去甲斑蝥素是 CRC 细胞中 S100A4 和 MACC1 mRNA 表达、蛋白质表达和运动能力的转录抑制剂。我们的结果清楚地表明，斑蝥素及其类似物去甲斑蝥素（程度较小）是针对转移诱导基因 S100A4 和 MACC1 的有效抗转移疗法的有前途的化合物，可用于癌症患者的个性化医疗。
含有辛伐他汀和阿霉素的活性肿瘤靶向纳米制剂可抑制黑色素瘤的生长和血管生成
1 罗马尼亚克卢日-纳波卡巴别斯-博雅依大学生物与地质学院综合生物学博士学院，2 罗马尼亚克卢日-纳波卡巴别斯-博雅依大学生物与地质学院系统生物学、生物多样性与生物资源中心分子生物学与生物技术系，3 德国慕尼黑工业大学医学院皮肤病学与过敏学系，4 罗马尼亚克卢日-纳波卡巴别斯-博雅依大学生物纳米科学跨学科研究所分子生物学中心，5 罗马尼亚克卢日-纳波卡 NIRDBS 布加勒斯特分校生物研究所实验生物学与生物化学系，6 罗马尼亚 Iuliu Hatieganu 医药大学药学院制药技术与生物制药学系，罗马尼亚 克卢日-纳波卡
律师会阻碍经济增长吗？来自美国 50 个州的新证据
过去三十年来，律师活动是否会阻碍经济增长一直是人们争论的焦点。证据通常集中在律师对国家增长率的影响上，得出的结论却截然相反。各国对定义和样本的分歧影响了这些辩论的部分内容。我们通过采用涵盖 2005 年至 2018 年期间的美国 50 个州的小组，并利用关于经济活动和谁被视为律师的广泛接受的变量，克服了许多这些问题。此外，我们使用了两种不同的律师活动衡量标准，发现律师人数的增加会降低人均实际经济增长。另外，我们还发现，律师人数的增加会降低人均实际收入水平。关键词：律师影响；交易成本；经济增长 JEL 分类：K0、K4、L0 1. 引言
CDK7 抑制剂 CT7001 (Samuraciclib) 靶向增殖途径以抑制晚期前列腺癌
此预印本的版权所有者此版本于 2022 年 6 月 29 日发布。；https://doi.org/10.1101/2022.06.29.497030 doi：bioRxiv preprint
墨托 - 吡麦胺是帕帕因样蛋白酶（PLPRO）的可逆共价抑制剂，并抑制SARS-COV-2（SCOV-2）复制
SCOV-2的类似木瓜蛋白酶样蛋白酶（PLPRO）是病毒复制的必不可少的蛋白质，也是开发小分子药物的有吸引力的靶标。11 - 14 PLPRO在病毒复制15 - 17中起着至关重要的作用，并防止受感染的细胞产生干扰素，这对于安装针对SCOV-2的免疫反应至关重要。12,18,19 PLPRO裂解肽序列LXGG（X表示任何氨基酸），该氨基酸存在于未成熟SCOV-2病毒多蛋白的3个位点中。PLPRO催化了未成熟病毒多蛋白的三种非结构蛋白的释放，称为NSP1，NSP2和NSP3。12 NSP1，NSP2和NSP3在病毒复制中起关键作用，并抑制PLPRO块SCOV-2在细胞中的复制。20 PLPRO还切开包含序列RLGG的宿主蛋白，该蛋白存在于几种泛素（Ub）和泛素样蛋白（UBL）中，例如干扰素诱导的基因15（ISG15）蛋白。21 PLPRO具有显着的去渗透和去泛素化活性和PLPRO抑制可诱导病毒感染细胞产生干扰素，这应该导致对病毒的免疫反应增强。因此，从SCOV-2中对PLPRO的开发抑制剂非常感兴趣。14,20
改进的PDE6D抑制剂与西地那非结合以抑制KRAS突变癌细胞生长
摘要：提出了贩运伴侣PDE6D（或PDEδ）作为K-RAS的替代靶标，导致一系列阻断其前蛋白酶结合口袋的抑制剂的发展。这些抑制剂的溶解度低和可疑的脱靶效应，从而阻止了它们的临床发育。在这里，我们开发了一种高度可溶的纳摩尔PDE6D抑制剂（PDE6DI），Deltaflexin3，其具有最低的脱靶活性，与三种突出的参考化合物相比。deltaflexin3降低了RAS信号传导，并有选择地降低了KRAS突变体和PDE6D依赖性癌细胞的生长。我们进一步表明，pKG2介导的Ser181的磷酸化降低了与PDE6D结合的K-RAS。因此，Deltaflexin3与认可的PKG2激活剂西地那非结合使用，以更有效地抑制PDE6D/K-RAS结合，癌细胞增殖和微肿瘤生长。如前所述，RAS运输，信号传导和癌细胞增殖的抑制作用仍然适中。我们的结果表明将PDE6D重新评估为癌症中的K-Ras替代靶标。■简介
墨托 - 吡麦胺是帕帕因样蛋白酶（PLPRO）的可逆共价抑制剂，并抑制SARS-COV-2（SCOV-2）复制
SCOV-2的类似木瓜蛋白酶样蛋白酶（PLPRO）是病毒复制的必不可少的蛋白质，也是开发小分子药物的有吸引力的靶标。11 - 14 PLPRO在病毒复制15 - 17中起着至关重要的作用，并防止受感染的细胞产生干扰素，这对于安装针对SCOV-2的免疫反应至关重要。12,18,19 PLPRO裂解肽序列LXGG（X表示任何氨基酸），该氨基酸存在于未成熟SCOV-2病毒多蛋白的3个位点中。PLPRO催化了未成熟病毒多蛋白的三种非结构蛋白的释放，称为NSP1，NSP2和NSP3。12 NSP1，NSP2和NSP3在病毒复制中起关键作用，并抑制PLPRO块SCOV-2在细胞中的复制。20 PLPRO还切开包含序列RLGG的宿主蛋白，该蛋白存在于几种泛素（Ub）和泛素样蛋白（UBL）中，例如干扰素诱导的基因15（ISG15）蛋白。21 PLPRO具有显着的去渗透和去泛素化活性和PLPRO抑制可诱导病毒感染细胞产生干扰素，这应该导致对病毒的免疫反应增强。因此，从SCOV-2中对PLPRO的开发抑制剂非常感兴趣。14,20
氟化的卡托普利类似物抑制金属β-乳糖酶，并促进NDM-1结合姿势的结构测定
对大多数临床使用的β -lactam抗生素的细菌耐药性是一种全球健康威胁，并且，依次将金属β-乳糖酶（MBL）抑制剂的发展驱动力。新MBLS的快速发展需要新的策略和抑制剂开发工具。在这项研究中，我们设计并开发了一系列三氟甲基化的Capteropril类似物作为酶抑制剂结合的结构研究的探针。新化合物的活性与针对新德里的非氟化抑制剂相当。最活跃的化合物是D-Captopril的衍生物，表现出0.3μM的IC 50值M。几种化合物表现出协同作用，恢复了MeropeNem的效果，并降低了NDM-1中的最小抑制浓度（MIC）值（MIC）值（MIC）（MIC）（最高64倍），vim-2（最高为8基）和IMPCHRI和8-FORSERIIA（至8-FORCHIA）（至8-FORCERIA）（至8-foldice），至8倍。NMR光谱和分子对接确定了NDM-1中的结合姿势，表明抑制剂的氟化类似物是MBL抑制剂复合物结构研究的有价值工具。