XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search SystemInhibit
针对 p53 R175H 突变表位的 DNA 递送单克隆抗体可抑制小鼠肿瘤发展
摘要 肿瘤抑制基因 p53 是癌症中最常见的突变基因，其中 R175H 是最常见的 p53 错义突变。然而，目前还没有针对突变 p53 的靶向疗法或免疫疗法获得批准。在这里，我们表征并研究了一种识别突变 p53-R175H 的单克隆抗体 (mAb)，以了解其亲和力、特异性和体外抗肿瘤细胞活性。然后，我们将表达抗 R175H mAb 或双特异性抗体 (BsAb) 的 DNA 质粒递送到小鼠体内，以评估其治疗效果。我们的结果表明，抗 R175H mAb 以高亲和力特异性结合 p53-R175H 抗原，并识别 HEK293T 或 MC38 细胞上表达的人类突变型 p53-R175H 抗原，与野生型 p53 无交叉反应。在培养细胞中，抗 R175H mAb 表现出比对照更高的细胞毒性，但不会诱导抗体依赖性细胞毒性。我们在敲除内源性突变型 p53 等位基因后，制作了重组 MC38 小鼠细胞系 (MC38-p53-R175H)，该细胞系过表达人类 p53-R175H。在体内，施用抗 R175H mAb 质粒对小鼠的 MC38-p53-R175H 产生了强大的抗肿瘤作用。抗 R175H BsAb 质粒的给药没有显示出治疗效果，但与抗 PD-1 抗体联合使用时观察到了强大的抗肿瘤活性。这些结果表明，针对特定突变表位使用
针对线粒体的三苯基膦基化合物通过 Erk1/2 防止线粒体功能障碍，从而抑制肥大细胞 FcεRI 依赖性脱颗粒
目的：肥大细胞（MC）Fc ε RI依赖性激活和脱颗粒在过敏性疾病中起重要作用。我们之前已证明基于三苯基膦（TPP）的抗氧化剂SkQ1可抑制肥大细胞脱颗粒，但这种抑制的确切机制仍不清楚。本研究重点研究基于TPP的化合物SkQ1和C 12 TPP对MC脱颗粒过程中Fc ε RI依赖性线粒体功能障碍和信号传导的影响。主要方法：用抗二硝基苯基IgE致敏MC，并用BSA偶联的二硝基苯基刺激MC。通过β-己糖胺酶释放来估计MC的脱颗粒。通过对接头分子LAT、激酶Syk、PI3K、Erk1/2和p38的Western印迹分析确定基于TPP的化合物对Fc ε RI依赖性信号传导的影响。荧光显微镜用于评估线粒体参数，例如形态、膜电位、活性氧和 ATP 水平。主要发现：用基于 TPP 的化合物进行预处理可显著降低 Fc ε RI 依赖的 MC 脱颗粒。基于 TPP 的化合物还可以防止线粒体功能障碍（线粒体 ATP 水平下降和线粒体裂变），并降低 Erk1/2 激酶磷酸化。U0126 选择性抑制 Erk1/2 还可以减少 β -己糖胺酶释放并防止 Fc ε RI 依赖的 MC 脱颗粒期间的线粒体碎裂。意义：这些发现扩展了对线粒体在 MC 激活中的作用的基本理解。它还为开发用于治疗过敏性疾病的线粒体靶向药物提供了理论依据。
JAC1 靶向 YY1 介导的 JWA/p38 MAPK 信号传导以抑制 TNBC 中的增殖并诱导细胞凋亡
以剂量依赖性方式调节，同时，JAC1处理MDA-MB-231和SUM1315细胞24h后，Bax和cleaved-caspase3均上调（图3E）。细胞周期测定显示，用5 mM JAC1处理两种TNBC细胞24h后，G1期细胞增多，S期细胞明显减少。此外，JAC1对细胞周期阻滞的影响在SUM1315细胞中比在MDA-MB-231细胞中更敏感（图3F-I）。当用JAC1处理TNBC细胞24h时，p21和CDK6（不是CDK4）的表达增加，但cyclin D1被明显抑制（图3J）。数据还显示JAC1对p21的作用比对cyclin D1更敏感。综上所述，这些结果表明 JAC1 在细胞凋亡和细胞周期停滞中发挥双重作用。
PLGA 纳米粒子递送 CPT-11 结合聚焦超声可抑制铂耐药性卵巢癌
卵巢癌是妇科最常见的恶性肿瘤，根据最新统计，卵巢癌占生殖道癌症的22.9%（1），约80%的卵巢癌患者确诊时已发展至中晚期，死亡率居妇科癌症第一位（2）。临床上，铂类药物（顺铂、卡铂、奥沙利铂、奈达铂等）联合紫杉醇是卵巢癌的一线化疗方案，但70%的患者在初次治疗后复发并对铂类药物产生耐药，这是患者死亡的主要原因（3）。对于铂类耐药且复发的卵巢癌患者，需要进行与铂类无交叉耐药的二线化疗，常用的药物包括坎普托沙（CPT-11），但该类药物疗效有限且副作用较大（4）。 CPT-11是喜树碱的半合成衍生物，是DNA拓扑异构酶I(Topo I)的选择性抑制剂。但CPT-11的疗效并不高，ten Bokkel Huinink等研究发现，CPT-11对复发性OC的总有效率仅为20%～25%（5）。Takeuchi等的Ⅱ期临床研究（6）对52例接受过化疗的OC患者使用CPT-11治疗，也发现有效率仅为23%。此外，CPT-11有明显的不良反应，如迟发性腹泻和中性粒细胞减少（7），超过40%的患者使用CPT-11后出现Ⅲ～Ⅳ度腹泻，78.7%的患者出现中性粒细胞减少，Ⅲ～Ⅳ度中性粒细胞减少的发生率高达48%（8）。由于严重的副作用，必须提前停止治疗或减少剂量（9），这是限制其剂量和有效性的关键因素之一。
抗危机蚊子抑制基因驱动在挑战性的行为条件下扩散的大笼子
男性蚊子的蜂群行为。笼子的设置类似于5。在每个笼子里，都放置了陶土砖块的底座避难所，并用浸泡的海绵湿润；使用无菌牛血（意大利，意大利Teramo），允许蚊子以10％的蔗糖和0.1％的甲基甲基苯甲酸溶液和0.1％的甲基糖溶液和每周双喂养双喂养双喂养双喂养双喂养双喂养的双喂养。将两个直径为12 cm的培养皿带有湿滤纸带，将每个笼子引入每个笼子中，以允许血液粉两天后的鸡蛋沉积。将一个黑色的塑料标记（侧面50厘米）放在白地板上，以作为视觉标记，以刺激蜂群行为。在每个笼子的前面，两个开口允许蚊子的介绍重新填充蛋白盘的笼子，引入和收集鸡蛋盘，糖喂食器和hemotek喂食器，而无需任何
膜金属肽酶（MME）与全身性红斑狼疮呈正相关，并可能抑制乳腺癌的发生
wgcna表明，MME与SLE呈正相关，但与BRCA相关。在BRCA中，肿瘤组织中的MME表达显着降低，尤其是在Luminal B和浸润的导管癌亚型中。接收器操作特性（ROC）分析将MME确定为BRCA的有价值的诊断生物标志物，曲线下的面积（AUC）值等于0.984（95％置信区间= 0.976–0.992）。KEGG富集分析表明，与MME相关的蛋白质和靶向miRNA可能会通过PI3K/AKT/FOXO信号通路降低SLE患者BRCA的发生率。低MME表达与有利的无复发存活率（RFS）有关，但没有其他临床结果，并且可能有助于BRCA的化学疗法，其AUC等于0.527（P值<0.05）。
二肽重复蛋白抑制 C9ORF72 ALS/FTD 中的同源性指导 DNA 双链断裂修复
方法和结果：使用 DNA DSB 修复分析，我们评估了特定修复途径的效率，发现 PR、GR 和 GA 降低了非同源末端连接 (NHEJ)、单链退火 (SSA) 和微同源介导的末端连接 (MMEJ) 的效率，但不降低同源重组 (HR)。我们发现 PR 部分通过与核仁蛋白核磷蛋白 (NPM1) 结合来抑制 DNA DSB 修复。NPM1 的消耗会抑制 NHEJ 和 SSA，这表明 PR 表达细胞中 NPM1 的功能丧失会导致非同源和同源定向 DNA DSB 修复途径受阻。通过删除 NPM1 亚细胞定位信号，我们发现 PR 会结合 NPM1，无论 NPM1 指向哪个细胞区室。删除已知可与其他富含精氨酸的蛋白质结合的 NPM1 酸性环基序可消除 PR 和 NPM1 结合。使用共聚焦和超分辨率免疫荧光显微镜，我们发现 RAD52（SSA 修复机制的一个组成部分）的水平相对于使用 CRISPR/Cas9 基因组编辑删除了 C9ORF72 扩增的同源对照显著增加 iPSC 神经元。对死后脑组织的 Western 分析证实，与对照相比，C9ALS/FTD 样本中的 RAD52 免疫反应性显著增加。
儿童髓母细胞瘤靶向疗法的新方法
摘要。背景/目标：三重阴性乳腺癌（TNBC）是一种积极的乳腺癌类型，化疗靶标有限。这项研究评估了新型Imidazo [2,1-B]基于奥恶唑的抑制作用迅速加速的纤维肉瘤（RAF）抑制剂，KIST0215-1和KIST0215-2，对上皮细胞转化和TNBC肿瘤的抑制作用。材料和方法：进行了免疫印迹，BRDU掺入分析，报告基因测定和软琼脂测定分析。体内效应。结果：KIST0215-1和KIST0215-2抑制了EGF在MDA-MB-231细胞中诱导的RAFS-MEK1/2-ERK1/2信号传导途径，这抑制了C-FOS转录活性和激活剂蛋白-1反式激活活性。KIST0215-1和KIST0215-2还防止了EGF诱导的JB6 C141小鼠表皮细胞的肿瘤转化，并始终抑制BALB/C小鼠中4T1细胞形成的肿瘤的生长。结论：使用KIST0215-1和KIST0215-2抑制RAF激酶是治疗TNBC的有前途的化学治疗策略。
γ-甲状腺素和α-甲状腺素机制的不同模式抑制三阴性乳腺癌细胞的细胞迁移有关CXCR4的下调和ROS生成
背景：两种mangostin化合物，γ-糖蛋白和α-mangostin，通过抑制细胞增殖和细胞迁移而显示出抗癌的特性。转移性三阴性乳腺癌（TNBC）细胞，包括MDA-MB-231，高度表达的C-X-C趋化因子受体4型（CXCR4），以维持活性氧（ROS）和细胞迁移。目的：进行了这项研究，以分析和比较γ-蒙植物素和α-山基蛋白的不同作用模式为MDA -MB -231中CXCR4的抗移民作用，作为TNBC细胞的模型。方法：这项研究研究了使用一系列测定方法研究γ-超胞素和α-横轴蛋白的作用，包括细胞计数KIT-8（CCK-8）测定法对细胞毒性，伤口愈合测定，迁移研究，定量实时聚合酶链（QRT-PCR）的迁移和流动性分析的旋转式分析的迁移研究，并进行了脉冲分析。化合物和CXCR4之间的结合。结果：发现分别为γ -Mangostin和MDA -MB 231细胞中的γ -Mangostin和α -Mangostin的最大抑制浓度（IC50）值分别为25和20 µm。此外，将10 µm的浓度用于迁移测定。γ-山角蛋白和α-山臂蛋白都在24小时内显着抑制了细胞迁移。目前的基因表达研究表明，在γ-曼格汀治疗中，与α -Mangostin的关键基因，即Farp，CxCR4和LPHN2的下调，但不是α -Mangostin。此外，γ-山角蛋白和α-山角蛋白都增加了细胞ROS的产生，强调了γ-山角蛋白和α-山角蛋白ROS升高的相同作用，以抑制癌细胞迁移。分子对接模拟进一步表明γ-山臂蛋白和α -Mangostin与高亲和力的CXCR4之间存在潜在的相互作用。结论：这些发现表明，γ-山角蛋白和α -Mangostin都抑制了乳腺癌细胞的迁移并诱导MDA -MB -231细胞中的细胞ROS水平。值得注意的是，γ-Mangostin抑制了CXCR4 mRNA表达，这可能与其活性相关以抑制MDA-MB-231细胞迁移。
瑞德西韦、齐多夫定 (AZT) 和奈韦拉平通过与聚合酶 L 的 RdRp 结构域进行高能相互作用来抑制 Chandipura 病毒复制
1 PDM 大学，巴哈杜尔加尔，哈里亚纳邦 2 德里大学生物物理系，南校区，新德里 3 德里大学南校区生物化学系，新德里 *通信地址：Dibyakanti Mandal 博士 PDM 大学生命科学学院微生物学系，3A 区，巴哈杜尔加尔哈里亚纳邦 - 124507 电子邮件：dkmandal2000@yahoo.com 电话：+918584000652 # 通信地址也可以是：Manish Kumar 博士 德里大学生物物理系，南校区 Benito Jaurez Marg，新德里 - 110021 电子邮件：manish.imt@gmail.com 关键词：Chandipura 病毒 L、瑞德西韦、AZT 和奈韦拉平 标题：瑞德西韦、AZT 和奈韦拉平对 CHPV 复制的抑制