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使用 DNA 编码化学技术鉴定有效的泛 Ephrin 受体激酶抑制剂
EPH 受体 (EPHs) 是酪氨酸激酶的最大家族，在与 Ephrin 细胞表面相关配体结合后磷酸化下游底物。在来自子宫内膜异位症患者的大量子宫内膜异位病变中，我们发现子宫内膜异位病变中的 EPHA2 和 EPHA4 表达相对于正常的正常子宫内膜有所增加。由于通过 EPHs 的信号传导与细胞迁移和侵袭增加有关，我们假设化学抑制 EPHA2/4 可能具有治疗价值。我们筛选了 DNA 编码化学库 (DECL) 以快速识别 EPHA2/4 激酶抑制剂。命中化合物 CDD - 2693 对 EPHA2 (K i : 4.0 nM) 和 EPHA4 (K i : 0.81 nM) 表现出皮摩尔/纳摩尔激酶活性。激酶组分析显示，CDD-2693 与大多数 EPH 家族和 SRC 家族激酶结合。使用 NanoBRET 靶标参与分析，CDD-2693 对 EPHA2 (IC 50 : 461 nM) 和 EPHA4 (IC 50 : 40 nM) 具有纳摩尔活性，但对 SRC、YES 和 FGR 具有微摩尔抑制剂活性。化学优化产生了 CDD-3167，对 EPHA2 (K i : 0.13 nM) 和 EPHA4 (K i : 0.38 nM) 具有皮摩尔生化活性，对 EPHA2 (IC 50 : 8.0 nM) 和 EPHA4 (IC 50 : 2.3 nM) 具有出色的细胞效力。此外，CDD-3167 保持了卓越的脱靶细胞选择性。在 12Z 子宫内膜异位上皮细胞中，CDD - 2693 和 CDD - 3167 显著降低了 EFNA5（配体）诱导的 EPHA2/4 磷酸化，降低了 12Z 细胞活力，并降低了 IL - 1 β 介导的前列腺素合酶 2 ( PTGS2 ) 表达。CDD - 2693 和 CDD - 3167 降低了子宫内膜异位症患者原发性子宫内膜上皮类器官的扩增，并降低了尤文氏肉瘤的活力。因此，使用 DECL，我们确定了有效的泛 EPH 抑制剂，这些抑制剂在子宫内膜异位症和癌症的细胞模型中表现出特异性和活性。
Mammaprint®与基因表达途径的关联预测对细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK）抑制的抗性
•在所有HR+HER2-肿瘤中，14.4％（n = 834）被归类为Ultralow，38.1％为（n = 2201）低，37.6％（n = 2175）为高1，而9.8％（n = 568）为高2风险（表1）。•观察到线性相关性，随着哺乳动物的风险增加和RB功能的增加（p <0.001）（图2）。RB功能丧失的平均基因表达与高2个肿瘤表现出最高的相关性。所有哺乳动物/蓝图亚型比较都是显着的（所有比较的2路ANOVA，p <0.0001）（图3）。•与其他哺乳动物组相比，乳腺斑点高2的肿瘤比例最高，对CDK4I的耐药性（43.0％）（p <0.001）（图4）。•高2显示与与CDK4无关的高增殖相关的基因最强的相关性，与所有哺乳动物基团相比，相关性明显更高（所有乳突比较的2条ANOVA，P <0.0001）（图5A）。然而，在蓝图高2个腔与高2基底亚组比较之间对CDK4I的抗性之间的相关性中没有显着差异（2路ANOVA，P = 0.185）（图5B）。
关于使用细胞周期蛋白依赖性激酶 (CDK) 4/6 抑制剂治疗激素受体阳性 (HR+ve)、Her2ve E 的共识指南
1 印度拉贾斯坦邦斋浦尔圣雄甘地医科大学 Sri Ram 癌症中心临床血液学系 2 印度新德里希望肿瘤中心肿瘤内科系 3 印度古吉拉特邦艾哈迈达巴德古吉拉特邦癌症研究所肿瘤内科系 4 印度北方邦瓦拉纳西塔塔纪念中心 Mahamana Pandit Madan Mohan Malviya 癌症中心和 Homi Bhabha 癌症医院肿瘤内科系 5 印度中央邦博帕尔 Silverline 医院肿瘤内科系 6 印度特伦甘纳邦海得拉巴 Basavatarakam 印度美国癌症医院肿瘤内科系 7 印度卡纳塔克邦班加罗尔圣约翰医学院及医院肿瘤内科系 8 印度特伦甘纳邦海得拉巴 AIG 医院肿瘤内科系 9肿瘤科，Sparsh Hospitals and Critical Care Pvt Ltd.，布巴内斯瓦尔，奥里萨邦，印度 10 肿瘤内科，Fortis Medical，古尔冈，哈里亚纳邦，印度
抑制 CDK8/19 介导激酶可防止对 EGFR 靶向药物产生耐药性
摘要：耐药性是实现常规和靶向抗癌药物治愈的主要障碍。获得性耐药性的出现最初是由非遗传转录变化介导的，这种变化发生的频率比突变高得多，可能涉及群体规模的转录组适应。CDK8/19 激酶通过与转录介导复合物结合，与不同的信号响应转录因子协同调节转录重编程。在这里，我们测试了 CDK8/19 抑制是否可以阻止对作用于表皮生长因子受体 (EGFR/ERBB1/HER1) 的药物的适应。在 BT474 和 SKBR3 乳腺癌细胞长期暴露于 EGFR 靶向小分子 (吉菲替尼、厄洛替尼) 以及 SW48 结肠癌细胞长期暴露于抗 EGFR 单克隆抗体西妥昔单抗后，分析了耐药性的发展。在所有情况下，用单剂量药物治疗小细胞群（~10 5 个细胞）最初会导致生长抑制，随后适应群体中增殖恢复并产生耐药性。然而，这种适应总是通过添加选择性 CDK8/19 抑制剂来阻止，即使此类抑制剂单独对细胞生长只有中等或没有影响。这些结果表明，将 EGFR 靶向药物与 CDK8/19 抑制剂相结合可能会延迟或阻止肿瘤对治疗产生耐药性。
Asciminib 作为 2 后酪氨酸激酶抑制剂治疗土耳其慢性期慢性粒细胞白血病的成本效益
慢性粒细胞白血病 (CML) 是一种罕见的癌症，由 9 号和 22 号染色体之间的相互易位引起。这种易位导致骨髓造血干细胞中形成一种新的异常染色体，称为费城染色体 (1)。在大多数情况下，CML 被诊断为慢性期，最终会发展到晚期，后者包括加速期 (AP) 和急变期 (BP)。目前，慢性粒细胞白血病 (CP-CML) 患者的标准治疗方法是酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) (2)。对 TKI 无反应的患者将改用另一种 TKI。
DNA 损伤修复激酶 DNA-Pk 和 cGAS 协同作用，在胶质母细胞瘤中诱发癌症相关炎症
细胞浆 DNA 在被环鸟苷酸环化酶 (cGAMP) 检测到后会促进炎症反应。有研究表明，cGAS 下调是肿瘤细胞利用的一种免疫逃逸策略。在这里，我们使用了 cGAS 水平无法检测到的胶质母细胞瘤细胞来解决其他 DNA 检测途径是否可以促进促炎信号传导。我们表明 DNA-PK DNA 修复复合物 (i) 驱动不依赖于 cGAS 的 IRF 3 介导的 I 型干扰素反应，以及 (ii) 它的催化活性是 cGAS 依赖的 cGAMP 产生和最佳下游信号传导所必需的。我们进一步表明，DNA-PK 和 cGAS 之间的协同作用有利于趋化因子的表达，这些趋化因子可在胶质母细胞瘤模型中促进肿瘤微环境中的巨噬细胞募集，这一过程会损害早期肿瘤发生，但与胶质母细胞瘤患者的不良预后有关。因此，我们的研究支持 cGAS 依赖性信号是在肿瘤发生过程中获得的，并且应协同分析 cGAS 和 DNA-PK 活性以预测旨在增强肿瘤免疫原性的策略的影响。
结合酪氨酸激酶抑制剂Cabozantinib和MTORC1/2抑制剂Sapanisertib阻断ERK途径活性并抑制肾细胞癌的肿瘤生长。
结合酪氨酸激酶抑制剂Cabozantinib和MTORC1/2抑制剂Sapanisertib阻断ERK途径的活性并抑制肾细胞癌中的肿瘤生长1,2，Siqi Chen 1,2，Siqi Chen 1,2，Siiaolu Yang Yang sato 1，Kazuhito 1，2 , Michael C. Wendl 1,2,4,5 , Tina M. Primeau 1 , Yanyan Zhao 1 , Alanna Gould 1 , Hua Sun 1,2 , Jacqueline L. Mudd 1 , Jeremy Hoog 1 , R. Jay Mashl 1,2 , Matthew A. Wyczalkowski 1,2 , Chia-Kuei Mo 1,2 , Ruiyang Liu 1,2 , John M. Herndon 6,7 , Sherri R. Davies 1，Di Liu 1，Xi ding 1，Yvonne A. Evrard 8，Bryan E. Welm 9，David Lum 9，Mei Yee Koh 9，Alana L. Welm 9，Jeffrey H. Chuang 10，Jeffrey H. Chuang 10，Jeffrey A.Moscow 11 1，Ryan C. Fields 4，Kian-Huat Lim 1,4，Cynthia X. Ma 1,4，Hui Zhang 3，Li ding 1,2,4,6和Feng Chen 1,4
肺癌患者酪氨酸激酶抑制剂 (EGFR-TKI) 的皮肤副作用概况 Elfrida Napitupulu 1,3 , Arief Nurrochmad 2 *,
摘要 背景：表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂 (EGFR-TKIs) 药物是晚期非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者常用的靶向治疗方法。目的：本研究旨在概述 Dharmais 癌症医院接受 EGFR-TKIs 靶向治疗的 NSCLC 患者的皮肤病副作用和生活质量指数。方法：本研究采用横断面设计。纳入标准为 2023 年 9 月至 10 月接受 EGFR-TKIs 靶向治疗（即吉非替尼、厄洛替尼和阿法替尼）的患者，他们愿意成为研究对象，并且没有医疗紧急情况的患者。总共有 52 名患者通过访谈和医疗记录填写了皮肤病生活质量指数 (DLQI) 问卷。数据评估以百分比的形式描述性地进行。结果：最常见的皮肤副作用是皮肤过敏反应，轻度（1 级）占 59.6%，中度（2 级）占 19.2%，重度（3 级）占 1.9%，无药物皮肤副作用占 19.2%。相比之下，大多数 DLQI 属于不影响患者生活的类别。一般来说，副作用有中度（2 级）和重度（3 级）。当已经使用外用皮质类固醇药物或与口服抗生素和抗组胺药联合使用时，严重程度会降低到轻度（1 级）。结论：最严重的副作用是 1 级，对患者的生活质量影响不大。有必要对副作用进行教育和监测以及对症状进行管理，以降低严重程度并改善患者的生活质量。关键词：皮肤副作用；DLQI；EGFR-TKI；非小细胞肺癌 (NSCLC) 简介
Bruton酪氨酸激酶降解剂BGB-16673的初步疗效和安全性在复发或难治性CLL/SLL的患者中：PHA
1 Asst Grande Ospedale Metropolitano Niguarda，意大利米兰； 2梅奥诊所 - 美国佛罗里达州杰克逊维尔杰克逊维尔； 3美国纽约，纽约纪念斯隆·凯特林癌症中心； 4 Weill Cornell Medicine，美国纽约，美国； 5UniveritàVita-Salute San Raffaele，意大利米兰； 6意大利米兰的Irccs Ospedale San Raffaele； 7德国杜塞尔多夫的Arensia探索医学研究所； 8阿尔弗雷德医院和莫纳什大学，澳大利亚维克，墨尔本； 9澳大利亚新南威尔士州康科德大学悉尼分校的Concord遣返综合医院；美国加利福尼亚州圣地亚哥分校的10 Moores Cancer Center，美国加利福尼亚州，美国加利福尼亚州； 11 Beigene（上海）Co，Ltd，中国上海；美国加利福尼亚州圣马特奥市贝金美国，美国，美国加利福尼亚州；皇家墨尔本医院和澳大利亚维克墨尔本大学的彼得·麦卡勒姆癌症中心和墨尔本大学墨尔本大学